• При болезни Альцгеймера, наиболее распространенной форме деменции, нарушается гематоэнцефалический барьер.
  • Новое исследование выявило уникальные молекулярные сигнатуры, связанные с нарушением гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера.
  • Эти результаты могут привести к появлению новых способов использования биомаркеров в диагностике и лечении этого все более распространенного заболевания.

В настоящее время деменцией страдают более 57 миллионов человек во всем мире, и, по прогнозам, к 2050 году от этого заболевания пострадают около 150 миллионов человек. И до 80% людей с диагнозом деменция страдают болезнью Альцгеймера.

У людей с болезнью Альцгеймера наблюдается ряд симптомов, которые обычно начинаются с проблем с памятью, спутанности сознания, проблем с координацией, изменений личности и трудностей с выполнением знакомых задач.

Изменения в мозге, которые приводят к этим симптомам, включают накопление амилоид бета (Aβ) и тау белки, а также воспаление. Исследования показывают, что они могут быть частично результатом изменений в гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — полупроницаемая мембрана в мелких кровеносных сосудах, которая защищает мозг от токсичных веществ и снабжает мозг питательными веществами.

Исследование, проведенное учеными из клиники Майо во Флориде, выявило уникальные молекулярные изменения в гематоэнцефалическом барьере у людей с болезнью Альцгеймера, маркеры которых можно обнаружить в крови.

Исследование, опубликованное в Природа Коммуникации, предполагает, что эти молекулярные сигнатуры могут привести к появлению новых методов диагностики и лечения болезни Альцгеймера.

«Хотя нарушение ГЭБ хорошо известно при БА, механизмы, посредством которых происходит это нарушение, (не) хорошо известны. В нашем исследовании мы охарактеризовали человеческий мозг из банка мозга клиники Майо на уровне одной клетки и обнаружили пару молекул, которые важны для поддержания ГЭБ и уровни экспрессии которых нарушаются при БА. Это открытие важно, поскольку оно обеспечивает новый механизм нарушения ГЭБ при БА».

— Нилюфер Эртекин-Танер, доктор медицины, доктор философии, старший автор, заведующий кафедрой неврологии в клинике Майо и руководитель лаборатории генетики болезни Альцгеймера и эндофенотипов в клинике Майо во Флориде.

Изменения гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера

Гематоэнцефалический барьер выстилает капилляры (мельчайшие кровеносные сосуды) мозга и состоит из трех типов клеток — эндотелиальные клетки, перицитыи астроциты — плюс капиллярная базальная мембрана.

У здоровых людей эти структуры работают вместе, контролируя прохождение молекул между кровью и нервной системой, гарантируя, что вредные молекулы не попадут в мозг. Однако при болезни Альцгеймера эта система может выйти из строя.

В этом исследовании ученые использовали посмертные мозги, пожертвованные 12 людьми с болезнью Альцгеймера и 12 без нее, чтобы исследовать изменения в гематоэнцефалическом барьере. Используя эти образцы и внешние наборы данных, они проанализировали тысячи клеток из многих областей мозга.

Они изучили молекулярные изменения, связанные с болезнью Альцгеймера, в первую очередь в сосудистой ткани, сосредоточив внимание на перицитах, которые поддерживают целостность гематоэнцефалического барьера, и астроцитах — вспомогательных клетках.

Молекулы изменяют связь между клетками

Связь между двумя типами клеток в образцах пациентов с болезнью Альцгеймера отличалась от таковой в образцах людей без болезни Альцгеймера.

Исследователи выделили две молекулы, которые меняли способ коммуникации клеток:

  • ВЕГФАили фактор роста эндотелия сосудов А, молекула, которая важна для развития кровеносных сосудов
  • СМАД3белок, регулирующий активность генов и пролиферацию клеток.

Затем они провели дополнительные эксперименты. в пробирке с использованием двух молекул.

In vitro исследователи обнаружили обратную зависимость между VEGFA и SMAD3. Активация пути VEGFA снижала SMAD3 в перицитах, тогда как ингибирование пути VEGFA увеличивало его.

Для подтверждения своих результатов они провели эксперименты на данио-рерио. В этих экспериментах, когда сигнал VEGFA был заблокирован, SMAD3 был активирован, и гематоэнцефалический барьер начал разрушаться.

«Открытие уникальных молекулярных сигнатур, связанных с дисфункцией гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера (БА), может произвести революцию в диагностике и лечении».
— Эмер Максуини, доктор медицины, консультант-нейрорадиолог и генеральный директор Re:Cognition Health, в беседе с Медицинские новости сегодня.

Эффект SMAD3 у людей

Для дальнейшего изучения эффекта SMAD3 исследователи взяли образцы крови у живых пожилых добровольцев. Те, чья кровь содержала более высокие уровни SMAD3, показали более низкие уровни патологии Альцгеймера, такие как отложения амилоида и усыхание мозга.

Авторы предупреждают, что их результаты не позволяют определить, повреждают ли повышенные уровни SMAD3 и сигнальные пути гематоэнцефалический барьер или же они являются защитной реакцией на патологии болезни Альцгеймера.

Эркетин-Танер объяснил:

«Кровь СМАД3 уровень ассоциаций как таковой не доказывают причинно-следственную связь, они указывают на потенциальную роль этой молекулы для болезни Альцгеймера как в мозге, так и на периферии. В совокупности наши результаты подтверждают модель, в которой снижение и сигнализация VEGFA в присутствии Aβ (и, возможно, других нейропатологий Альцгеймера) приводят к увеличению СМАД3 уровни, сигнализация и нарушение целостности ГЭБ».

«Нам нужны исследования для измерения SMAD3 у тех же людей, где образцы крови были собраны при жизни доноров, и где также доступны образцы мозга. Мы возглавляем крупное исследование, поддерживаемое NIH, под названием CLEAR-AD, где такая работа ведется», — сказала она. МНТ.

Между тем, Максуини заявил, что это исследование открывает «новые возможности для понимания патологии болезни Альцгеймера и разработки инновационных вмешательств».

«Эти сигнатуры, особенно включающие VEGFA и SMAD3, могут служить новыми биомаркерами для раннего выявления и обеспечивать цели для терапии, направленной на стабилизацию гематоэнцефалического барьера. Такие достижения могут привести к персонализированным стратегиям лечения, потенциально замедляя прогрессирование заболевания и улучшая результаты лечения пациентов», — сказала она.

Новое потенциальное средство диагностики или терапии болезни Альцгеймера?

У живых пациентов исследователи обнаружили, что уровни SMAD3 в крови были связаны с результатами визуализации болезни Альцгеймера, что свидетельствует о том, что изменения мозга при болезни Альцгеймера можно обнаружить в крови живых пациентов. Эртекин-Танер предположил, что эти связанные с мозгом сигнатуры могут быть потенциальными биомаркерами болезни Альцгеймера.

Эртекин-Танер прокомментировал:

«Сосудистая и гематоэнцефалическая дисфункция являются критическими аспектами и ранними событиями болезни Альцгеймера. Идентифицированные в нашем исследовании гены и молекулы имеют потенциал стать как биомаркерами, так и потенциальными терапевтическими целями дисфункции гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера».

«Эти молекулы (SMAD3 в сосудистых клетках мозга, называемых перицитами, и VEGFA в опорных клетках мозга, называемых астроцитами) могут быть направлены на терапевтические усилия по поддержанию гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера», — добавила она.