- Новый тест на основе мочи может выявить минимальный остаточный рак мочевого пузыря после операции и лечения БЦЖ путем анализа ДНК опухоли в моче.
- Тест позволяет отличить тех, кого можно вылечить только хирургическим путем, тех, кому может помочь иммунотерапия БЦЖ, и тех, кто не реагирует и имеет высокий риск рецидива.
- У участников с обнаруживаемой ДНК опухоли после завершения вакцинации БЦЖ с высокой вероятностью возникал рецидив рака, в то время как те, чья ДНК опухоли была очищена, имели отличные результаты.
- Такой подход может обеспечить более персонализированное лечение за счет выявления тех, кто нуждается в дополнительной терапии, кто может безопасно избежать вакцинации БЦЖ, а кому может потребоваться более раннее вмешательство.
Рак мочевого пузыря является шестым наиболее распространенным раком в США и является
Примерно 70–75% впервые диагностированных случаев рака мочевого пузыря представляют собой немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМЖ). Это описывает раннюю стадию, на которой раковые клетки ограничены внутренними слоями мочевого пузыря и еще не проросли в мышечный слой.
Первоначальное лечение обычно включает удаление опухоли. Тогда может быть
При НМИРМЖ более высокого риска человек может получить иммунотерапию Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Несмотря на свою эффективность, терапия БЦЖ может плохо переноситься, и трудно предсказать реакцию людей.
Теперь исследование, опубликованное в журнале Cell, предполагает, что простой анализ мочи может помочь определить, какие люди с раком мочевого пузыря, скорее всего, получат пользу от иммунотерапии БЦЖ, а какие нет. Полученные результаты могут стать шагом к более персонализированному лечению.
Рак мочевого пузыря и проблема рецидива
Стандартное лечение НМИРМЖ обычно включает хирургическое удаление опухолей с использованием процедуры, называемой трансуретральной резекцией опухоли мочевого пузыря (ТУРП).
Однако даже после, казалось бы, успешной операции, NIMBC
«В этом контексте полевой эффект относится к наличию соматических мутаций в нормально выглядящих эпителиальных клетках мочевого пузыря, окружающих опухоль или прилегающих к ней», — объяснил Макс Дин, доктор медицинских наук, профессор радиационной онкологии Джека, Лулу и Сэма Уилсонов и один из старших авторов исследования. Медицинские новости сегодня.
«Эти мутации возникают в результате канцерогенного воздействия и ранней клональной экспансии и создают субпопуляцию нормальных уротелиальных клеток с повышенной восприимчивостью к раку», — сказал Дин.
«Мутации, возникающие в этих нормальных клетках, могут привести к ложноположительным результатам тестов на основе ДНК мочи. Кроме того, эти клетки также могут вызывать множественные независимые опухоли у одного и того же пациента», — добавил он.
Чтобы снизить этот риск, врачи могут предложить внутрипузырную иммунотерапию с использованием БЦЖ пациентам с заболеванием повышенного риска.
Но в настоящее время не существует надежного способа предсказать, кто действительно нуждается в дополнительной терапии после операции или у кого все равно будет наблюдаться рецидив, несмотря на ее получение. Эта неопределенность может подвергнуть пациентов побочным эффектам, способствовать нехватке лечения и задержать более эффективные вмешательства для тех, у кого рак сохраняется.
Метод «жидкой биопсии» на основе мочи
Новое исследование под руководством исследователей из Стэнфордского университета изучает потенциал жидкой биопсии мочи, которая обнаруживает фрагменты ДНК опухоли, попадающие в жидкости организма. При раке мочевого пузыря моча особенно полезна, поскольку она вступает в прямой контакт с опухолевыми клетками слизистой оболочки мочевого пузыря.
Эти тесты могут предложить неинвазивный способ мониторинга заболевания на молекулярном уровне и обнаружить признаки оставшегося рака после лечения НМИРМЖ, а также учитывать возрастные генетические изменения, которые ранее затрудняли интерпретацию результатов.
«Наш новый метод жидкой биопсии работает путем обнаружения мутаций в молекулах ДНК, обнаруженных в моче пациентов с раком мочевого пузыря», — сказал Дин. МНТ.
«Мы и другие исследователи ранее наблюдали, что у значительной части этих пациентов мутантные молекулы ДНК могут также происходить из нераковых клеток, выстилающих мочевой пузырь, из-за явления, называемого «эффектом поля», — продолжил он.
«Наш метод был разработан, чтобы сосредоточиться на мутациях, которые уникальны для опухолевых клеток и не обнаруживаются в нераковых клетках, на которые воздействует полевое воздействие. В результате мы можем более точно определить, был ли пациент с раком мочевого пузыря на ранней стадии вылечен или остались микроскопические опухолевые клетки, которые могут привести к рецидивам».
– Макс Дин, доктор медицинских наук, доктор философии
Преодоление «клонального цистопоэза»
Однако команда из Стэнфорда выявила важное осложнение: с возрастом здоровая ткань мочевого пузыря может накапливать ракоподобные генетические изменения. Исследователи описывают это явление как «клональный цистопоэз».
«Клональный цистопоэз — это термин, который мы придумали для описания возрастного накопления соматических мутаций в клетках, выстилающих мочевой пузырь у людей без рака мочевого пузыря», — объяснил Дин МНТ.
«Этот процесс аналогичен клональному кроветворению в крови, когда с возрастом в кроветворных клетках накапливаются мутации», — добавил он.
«Клональный цистопоэз представляет собой серьезную проблему для тестов на основе ДНК мочи, поскольку эти анализы выявляют мутации, не определяя их источник. В результате мутации, возникающие из нормальных клеток, могут быть ошибочно истолкованы как опухолевые, что приводит к ложноположительным результатам и неправильному предположению о том, что у пациента рак мочевого пузыря».
– Макс Дин, доктор медицинских наук, доктор философии
Эти фоновые изменения могут привести к выделению измененной ДНК в мочу, что потенциально может привести к ложноположительным результатам в высокочувствительных тестах. Чтобы помочь преодолеть эту проблему, исследователи разработали метод статистической коррекции, позволяющий отфильтровывать сигналы, связанные с возрастом, и изолировать ДНК, которая с большей вероятностью возникает из-за активного рака.
В ходе исследования был проверен уточненный анализ мочи у пациентов, перенесших операцию и терапию БЦЖ. Было обнаружено, что у людей с обнаруживаемой опухолевой ДНК после завершения терапии БЦЖ очень высока вероятность рецидива рака мочевого пузыря.
Кроме того, тест показывает, что те, у кого ДНК опухоли исчезла, имели отличные результаты и могли выявить риск рецидива, даже если стандартные результаты цистоскопии казались нормальными.
Во многих случаях молекулярные изменения в моче предсказывали рецидив раньше, чем традиционные методы наблюдения.
Возникают 3 различных модели реагирования
Анализируя образцы мочи, взятые до операции, после операции и после лечения БЦЖ, исследователи смогли выявить три модели биологической реакции.
В их число входили пациенты, ответившие на операцию, у которых ДНК опухоли исчезла только после операции, ответившие на БЦЖ, у которых ДНК опухоли уменьшилась после иммунотерапии, и лица, не ответившие на лечение, у которых ДНК опухоли сохранялась или увеличивалась, несмотря на лечение.
Исследователи предполагают, что разные биологические механизмы могут влиять на реакцию на хирургическое вмешательство по сравнению с иммунотерапией.
Исследование также показывает, что опухоли, устойчивые к хирургическому вмешательству, имеют тенденцию проявлять активность генов, связанную с ростом и инвазией. Кроме того, те, кто ответил на БЦЖ, с большей вероятностью демонстрировали более высокий уровень генных изменений и ранее существовавшую иммунную активность.
Полученные данные также позволяют предположить, что на более ранние методы жидкой биопсии могли влиять возрастные изменения нормальной ткани мочевого пузыря. Скорректировав «эффект поля», исследователи повысили точность тестирования ДНК опухолей на основе мочи, что позволило лучше различать эффекты хирургического вмешательства и эффектов иммунотерапии.
Исследователи добавляют, что разделение этих реакций на лечение также помогло выявить биологические различия, которые могут предсказать, какие опухоли с большей вероятностью будут реагировать на БЦЖ.
Потенциальное клиническое воздействие
Если результаты исследования будут подтверждены в более крупных исследованиях, они могут иметь несколько клинических последствий. Это может включать в себя отказ от ненужного лечения БЦЖ и определение приоритета вакцинации БЦЖ для тех, кто с наибольшей вероятностью получит пользу.
Кроме того, это может помочь раньше выявлять пациентов с высоким риском и быстрее наращивать лечение, снизить зависимость от инвазивных процедур мониторинга и улучшить использование ограниченных запасов БЦЖ во время глобального дефицита.
«Наши результаты могут иметь существенное клиническое значение», — сказал Дин. МНТ. «Пациентов с неинвазивным раком мочевого пузыря (NMIBC) часто лечат хирургическим путем с последующей иммунотерапией под названием БЦЖ. Мы наблюдали, что пациенты с отрицательными результатами анализов после операции (т.е. до вакцинации БЦЖ) имели отличные результаты, что позволяет предположить, что многие из этих пациентов, возможно, уже излечены и могут не нуждаться в дополнительном лечении».
«Более того, мы обнаружили, что пациенты с положительными результатами тестов после вакцинации БЦЖ имеют очень высокий риск развития рецидива. Это говорит о том, что этим пациентам, вероятно, может быть полезно дополнительное лечение, чтобы попытаться предотвратить рецидив», — добавил он.
«Таким образом, наш тест может способствовать персонализированному лечению НМИРМЖ. Важно отметить, что прежде чем такие стратегии персонализированного лечения можно будет регулярно применять в клинике, их необходимо будет протестировать в клинических испытаниях».
– Макс Дин, доктор медицинских наук, доктор философии
Если это будет подтверждено в ходе более крупных клинических исследований, подход с использованием более точных биомаркеров может помочь гарантировать пациентам получение лечения, адаптированного к их индивидуальному риску рака.