- Исследование на мышах пришло к выводу, что возрастная потеря функции памяти может быть вызвана изменениями в микробиоме кишечника.
- Этот эффект опосредуется сенсорными нейронами кишечника, которые контактируют с мозгом через блуждающий нерв.
- Ученые определили механизм, с помощью которого сигналы кишечника и мозга могут нарушать формирование памяти в гиппокампе.
- Важно отметить, что исследователи также определили способы обратить вспять снижение когнитивных способностей.
В среднем человеческая память ухудшается с возрастом. Однако среди людей существуют существенные различия: у некоторых наблюдается быстрое снижение, тогда как другие почти не замечают изменений.
Учитывая быстро стареющее население, важно понять, почему одни люди страдают от этого, а другие нет.
Новое исследование на животных, опубликованное в журнале Природаприходит к выводу, что проблемы с памятью, связанные с возрастом, могут быть вызваны нашим кишечником и бактериями, живущими в нем.
В частности, эффект, по-видимому, зависит от того, как организм воспринимает и реагирует на свою внутреннюю среду, что называется интероцепцией.
Их результаты могут стать основой для новых подходов к смягчению возрастного дефицита памяти. Хотя исследование проводится на животных, его результаты, вероятно, послужат толчком к гораздо большему количеству исследований.
Интероцепция и почему это важно для памяти
Экстероцепция — это наша способность ощущать внешний мир: виды, запахи, звуки и так далее. Интероцепция, с другой стороны, — это способность организма контролировать свое внутреннее состояние.
Блуждающий нерв, который проходит между мозгом и всеми основными органами, является магистралью интерорецепции. Он отправляет сообщения от тела в мозг, где может внести необходимые коррективы на основе новой информации.
Нейрональные энграммы, или следы памяти, являются основной единицей хранения памяти. Эти кластеры нейронов формируются во время обучения и хранят воспоминания. Когда мы испытываем соответствующий сигнал, инграмма активируется, и мы получаем доступ к памяти.
Наша способность формировать эти инграммы снижается с возрастом. Исследователи предполагают, что связь между телом и мозгом может нарушаться с возрастом, что может помочь объяснить ухудшение памяти.
По мнению авторов, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что микробиом кишечника «может способствовать возрастной потере памяти», поэтому они начали именно с этого.
Их исследование раскрыло взаимосвязь между микробами, химическими веществами, которые они производят (метаболитами), а также иммунной системой, блуждающим нервом и гиппокампом — частью мозга, имеющей решающее значение для формирования памяти.
Читая скорее детективный роман, чем научную статью, команда медленно распутывает эту сложную паутину взаимодействий в мельчайших деталях.
Стареющий микробиом
Как и многие системы организма, микробиом кишечника медленно меняется с возрастом. То же самое происходит и с мышами. На первом этапе эксперимента ученые использовали различные методы, чтобы изменить микробиом молодой мыши, чтобы он больше напоминал микробиом старой мыши.
Они сделали это, например, с помощью трансплантации фекалий или просто поселив молодую мышь со старшей мышью.
Когда у молодой мыши был старый микробиом, у нее наблюдалось снижение когнитивных функций, подобное тому, которое наблюдалось у более старых мышей. Если затем их лечили антибиотиками, которые уничтожали микробиом, их когнитивные способности возвращались.
Эти данные указывают на то, что микробиом способствует ухудшению памяти с возрастом. Затем они решили определить, какие именно бактериальные штаммы могут быть ответственны за это. Они пришли к выводу, что наиболее вероятным кандидатом был Парабактороиды голдштайнии.
Затем они показали, что у них есть старый микробиом, и в частности П. голдштайнии, было связано с измененными реакциями нейронов в гиппокампе. Они также отметили одновременные изменения в других областях мозга, которые обрабатывают сенсорную информацию. Они предположили, что это может указывать на то, что снижение когнитивных функций связано с нарушением интероцепции.
Используя различные методы, ученые в конечном итоге доказали, что виноват блуждающий нерв. В частности, это был подтип нейронов CCKAR+, которые передают информацию из кишечника в гиппокамп. Эти нейроны реагируют на кишечный пептид под названием холецистокинин (CCK).
Когда исследователи лечили старых мышей и молодых мышей со старыми микробиомами CCK, они восстанавливали свои когнитивные способности, становясь неотличимыми от контрольных мышей. Тот же эффект наблюдался, когда они стимулировали блуждающий нерв агонистом рецептора GLP-1, который является еще одним кишечным пептидом.
Как кишечные бактерии влияют на блуждающий нерв?
Это был следующий вопрос, на который нужно было ответить. В совокупности исследователи установили, что повышение уровня П. голдштайнии были связаны с возрастным ухудшением памяти и что это снижение было связано со снижением функционирования блуждающих нейронов, идущих от кишечника к гиппокампу.
Используя кропотливый процесс исключения, ученые проанализировали метаболиты, вырабатываемые П. голдштайнии. В конце концов, они отточили жирную кислоту со средней длиной цепи (MCFA), называемую 3-гидроксиоктановой кислотой (3-HOA). Они обнаружили, что пероральный прием 3-НОА может вызвать возрастные изменения в гиппокампе.
Они также протестировали еще два MCFA: декановую и додекановую кислоты. Оба увеличиваются в присутствии П. голдштайнии, и оба имели эффект, аналогичный 3-НОА, на гиппокамп мышей.
В последующих тестах ученые обнаружили, что уровень MCFA действительно медленно увеличивается с возрастом. И снова совместное содержание молодой мышки со старой. повышенный уровень обоих П. голдштайнии и 3-НОА.
Как MCFA влияют на память?
Эта невероятная детективная история в стиле Коломбо сейчас в самом разгаре: они установили, что MCFA, связанные с П. голдштайнии приводят к возрастному ухудшению памяти за счет снижения функциональности блуждающих нейронов, проходящих между кишечником и гиппокампом.
Следующий этап расследования был сосредоточен на как MCFAs препятствуют формированию памяти, и ключом к этому, по-видимому, является воспаление.
MCFA активируют рецептор под названием GPR84. Они отметили, что мыши, лишенные GPR84 или получавшие соединение, блокирующее GPR84, были устойчивы к снижению когнитивных функций, вызванному 3-HOA.
GPR84 преимущественно экспрессируется на иммунных клетках, и его активация способствует воспалению, вызывая высвобождение цитокинов. В связи с этим ученые отметили, что возрастное снижение когнитивных функций также связано с повышенным уровнем воспалительных цитокинов, особенно в кишечнике и жировой ткани.
Благодаря этому открытию сложная картина стала полной. Авторы пишут:
«В целом, наши результаты предполагают модель, согласно которой старение приводит к изменениям в желудочно-кишечной среде, включая рост П. голдштайнии и накопление MCFA. Эти метаболиты, в свою очередь, вызывают провоспалительные (иммунные) клеточные реакции посредством передачи сигналов GPR84, тем самым ухудшая активность блуждающего нерва, реакции гиппокампа и функцию памяти».
Итоги и будущие исследования
Хотя это исследование проводилось на животных моделях, тщательный подход исследователей означает, что мы можем быть достаточно уверены, что именно так оно и работает на мышах. Это не значит, что у людей то же самое, но это определенно открывает дверь к такой возможности.
Медицинские новости сегодня связался с Момо Вуйисич, доктором философии, основателем и главным научным сотрудником Viome и адъюнкт-профессором Университета Нью-Мексико в Альбукерке, который не принимал участия в исследовании.
«Поскольку биоптаты кишечника и образцы стула обычно собираются в медицинских и исследовательских целях, — сказал он нам, — эти ассоциации можно легко установить у людей».
Он добавил, что «нерандомизированное контрольное исследование на людях уже показало улучшение когнитивных функций при трансплантации фекальной микробиоты», поэтому обнаружение подобной взаимосвязи, безусловно, не находится в области фантастики. Однако он объяснил, что воспроизвести некоторые части этого исследования на людях будет «очень сложно».
Мы спросили Вуйисича, могут ли эти открытия в конечном итоге привести к новым подходам к замедлению снижения когнитивных функций. Он был полон надежд и верил, что еда может дать ответы на некоторые вопросы:
«На мой взгляд, наиболее многообещающими терапевтическими направлениями будут питательные вещества, поскольку микробам, продуцирующим MCFA, вероятно, потребуются определенные пищевые ингредиенты для их производства. Как только мы определим эти ингредиенты, восприимчивым людям, на основе их кишечного микробиомного теста, будут давать специальные диеты, которые сводят к минимуму выработку MCFA и минимизируют снижение когнитивных функций».
Ученые уже показали, что микробиом кишечника может оказывать широкомасштабное воздействие на общее состояние здоровья, включая здоровье мозга, так что это, по крайней мере, открывает новые возможности для изучения снижения когнитивных функций с возрастом.
«Фармакологические активаторы интероцептивных путей, которые мы называем интероцептомиметиками, могут, таким образом, иметь потенциал стимулировать сенсорный ввод в мозг, чтобы ускорить формирование энграмм памяти в гиппокампе», — заключают авторы.
«Наши результаты требуют систематического изучения возможных интероцептомиметиков и их влияния на стареющий мозг», — добавляют они.