- Болезнь Альцгеймера характеризуется потерей синапсов, мест, где нервные клетки общаются друг с другом, в областях мозга, участвующих в когнитивных функциях.
- Исследования показали, что короткие цепи белка бета-амилоида, называемые олигомерами, могут вызывать дисфункцию синапсов и их потерю.
- Новое исследование, проведенное с использованием нервных клеток мозга грызунов, обнаружило новый путь, посредством которого бета-амилоид вызывает потерю синапсов.
- Mdm2, фермент, принадлежащий к этому пути, можно ингибировать, чтобы предотвратить потерю синапсов, и, таким образом, он может стать мишенью для разработки методов лечения болезни Альцгеймера.
Старение населения и отсутствие эффективных методов лечения превратили болезнь Альцгеймера в глобальный кризис здравоохранения. Некоторые методы лечения болезни Альцгеймера, в том числе
Однако терапия, нацеленная на молекулы, которые опосредуют токсические эффекты бета-амилоида, может быть более эффективной при лечении болезни Альцгеймера.
Новое исследование опубликовано в журнале еНейро открыли новый путь, посредством которого бета-амилоидные олигомеры могут вызывать потерю синапсов в областях мозга, пораженных болезнью Альцгеймера.
Исследование также выявило в нервных клетках фермент Mdm2, участвующий в этом пути, который необходим для опосредованной бета-амилоидом потери синапсов, которые являются связующими звеньями между клетками мозга.
Эти результаты позволяют предположить, что такие молекулы, как Mdm2 в этом новом пути, могут быть нацелены на лечение болезни Альцгеймера.
Автор исследования, доктор Марк Делл’Аква, профессор Медицинской школы Университета Колорадо, рассказал Медицинские новости сегодня что, «хотя это открытие на ранней стадии модельной системы, оно действительно дает нам новый стимул для разработки терапевтических средств для предотвращения синаптической дисфункции нейронов, связанной с болезнью Альцгеймера».
«В частности, наши результаты показывают, что ингибиторы белка Mdm2, которые проходят клинические испытания при раке, могут быть перепрофилированы для предотвращения потери синапсов и снижения когнитивных функций при болезни Альцгеймера. Следующим шагом будет тестирование ингибиторов Mdm2 на моделях болезни Альцгеймера на грызунах», — добавил доктор Делл’Аква.
Влияние болезни Альцгеймера на пластичность мозга
Болезнь Альцгеймера связана с накоплением отложений белка бета-амилоида в участках мозга, участвующих в памяти и мышлении. Эти области, пораженные болезнью Азльгеймера, включают кору головного мозга и гиппокамп.
Отложения бета-амилоида образуются путем агрегации повторяющихся единиц, называемых мономерами. Каждый мономер бета-амилоида собирается в короткие цепочки, называемые олигомерами, которые затем собираются в фибриллы. Эти фибриллы в конечном итоге объединяются, образуя нерастворимые отложения, называемые бляшками.
Хотя ранее исследователи предполагали, что отложения бета-амилоида лежат в основе развития болезни Альцгеймера, в настоящее время олигомеры бета-амилоида
Болезнь Альцгеймера характеризуется потерей синапсов — специализированных областей, в которых один нейрон взаимодействует с другим, высвобождая химические посланники, называемые нейротрансмиттерами.
Бета-амилоидные олигомеры вызывают потерю синапсов в областях, участвующих в когнитивной функции, а степень потери синапсов связана со снижением когнитивных функций.
Пресинаптический нейрон высвобождает нейротрансмиттеры, которые связываются с рецепторами постсинаптического нейрона. Связывание нейромедиатора с рецептором облегчает генерацию электрического импульса в постсинаптическом нейроне в случае возбуждающего синапса, но предотвращает генерацию такого импульса в тормозном синапсе.
Компоненты возбуждающего синапса постсинаптических нейронов обычно присутствуют на специализированных выступах, называемых шипами. Эти шипы обычно находятся на тонких ветвистых отростках нейронов, называемых дендритами, которые получают возбуждающую информацию.
Пластичность синапсов, предполагающая их усиление или ослабление, лежит в основе таких процессов, как обучение и память. В частности, приобретение новых воспоминаний включает в себя тип синаптической пластичности, известный как
Долговременная потенциация включает усиление синапсов, что позволяет тому же стимулу пресинаптического нейрона вызвать более сильный ответ постсинаптического нейрона.
Напротив, угасание или потеря воспоминаний влечет за собой ослабление синапса в процессе, называемом
Длительная потенциация связана с увеличением количества шипов, тогда как длительная депрессия связана с потерей шипов. Эксперименты показали, что воздействие бета-амилоидных олигомеров на гиппокамп, область мозга, отвечающую за память, способствует длительной депрессии, одновременно нарушая долговременную потенциацию.
Ослабление синапсов из-за воздействия бета-амилоида сопровождается потерей шипиков. Такая потеря шипиков в областях мозга, участвующих в когнитивной деятельности, служит маркером дисфункции возбуждающих синапсов при болезни Альцгеймера.
Связь глутаматных рецепторов и пластичности мозга
Глутамат является наиболее распространенным возбуждающим нейромедиатором в мозге. После высвобождения пресинаптическим нейроном глутамат связывается с рецепторами постсинаптического нейрона, увеличивая вероятность его срабатывания.
Эти рецепторы глутамата включают рецептор N-метил-d-аспартата (NMDA) и рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА). Рецепторы NMDA и AMPA состоят из ионного канала или поры, которая обеспечивает обмен ионов натрия и калия при их активации.
Возбуждение постсинаптического нейрона предполагает передачу нервного импульса за счет поступления ионов натрия через глутаматные рецепторы. Помимо ионов натрия, рецептор NMDA и проницаемые для кальция рецепторы AMPA (CP-AMPA), подтип рецепторов AMPA, также позволяют проникать ионам кальция.
Высвобождение глутамата первоначально активирует рецептор AMPA, облегчая вход ионов натрия и возбуждение постсинаптического нейрона. Когда достаточное количество ионов натрия попадает в постсинаптический нейрон, ион магния, блокирующий рецептор NMDA, вытесняется и позволяет ионам кальция проникать в постсинаптический нейрон.
Этот вход ионов кальция через рецептор NMDA важен как для долговременного потенцирования, так и для долгосрочной депрессии. Поступление высоких уровней ионов кальция во время долгосрочной потенциации помогает привлечь больше АМРА-рецепторов на поверхность постсинаптического нейрона для укрепления синапса.
Напротив, поступление низкого уровня ионов кальция облегчает удаление АМРА-рецепторов из синапса во время длительной депрессии.
Предыдущие исследования показали, что бета-амилоид вызывает потерю синапсов и длительную депрессию за счет воздействия на рецептор NMDA. Бета-амилоидные олигомеры ухудшают поступление ионов кальция через рецептор NMDA, что способствует потере синапсов.
В настоящем исследовании ученые использовали диссоциированные нейроны гиппокампа грызунов для дальнейшего изучения влияния бета-амилоидных олигомеров на возбуждающие синапсы.
Как бета-амилоид влияет на пластичность мозга
Исследователи, проводившие настоящее исследование, обнаружили, что блокирование входа ионов кальция через рецепторы NMDA не предотвращает потерю синапсов. Вместо этого бета-амилоидные олигомеры вызывали потерю синапсов, вызывая изменение формы рецептора NMDA.
Однако проникновение ионов кальция через рецепторы проницаемой для кальция АМРА (CP-АМРА) было необходимо для того, чтобы олигомеры бета-амилоида элиминировали шипики. Поступление небольшого количества кальция через рецепторы CP-AMPA активирует фермент кальциневрин, что способствует длительной депрессии.
Кальцинеурин регулирует удаление АМРА-рецепторов с поверхности постсинаптического нейрона для снижения возбудимости нейрона, то есть вызывает длительную депрессию и, в конечном итоге, приводит к выпадению позвоночника.
Затем исследователи идентифицировали молекулы на пути после кальциневрина, которые необходимы для разрушения позвоночника, опосредованного бета-амилоидом. Среди этих молекул был фермент Mdm2, который, как ранее было показано, участвует в потере позвоночника.
Изучая роль Mdm2 в потере позвоночника, опосредованной бета-амилоидом, исследователи обнаружили, что воздействие олигомеров бета-амилоида увеличивает экспрессию Mdm2, а ингибирование Mdm2 предотвращает потерю позвоночника, вызванную воздействием бета-амилоида.
Эти результаты позволяют предположить, что фермент Mdm2 может служить перспективной терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера.