- Исследователи обнаружили, что производство энергии может быть нарушено еще до возникновения болезни Альцгеймера.
- Механизм, лежащий в основе этого, не ясен.
- Группа исследователей использовала модели нервных клеток, чтобы расшифровать ту часть цикла Кребса, которая нарушена в митохондриях людей с болезнью Альцгеймера.
Мозг использует 20% энергии тела, и делает это на удивление эффективно.
Тем не менее, это делает его наиболее метаболически требовательным органом в организме, а передача сигналов клетками с использованием этой энергии позволяет нам осуществлять когнитивные процессы в мозге.
Нарушение энергетического метаболизма и, следовательно, передачи сигналов между клетками мозга может вызвать проблемы с познанием и
Это связано с дисфункцией митохондрий — органелл внутри клеток, которые производят энергию, необходимую клеткам.
Митохондриальная дисфункция как разрушитель неврологического здоровья
Доктор Клиффорд Сегил, невролог из Медицинского центра Провиденс-Сент-Джонс в Санта-Монике, Калифорния, рассказал: Медицинские новости сегодня в электронном письме о том, что митохондриальная дисфункция также связана с другими состояниями.
Он сказал, что «митохондриальная дисфункция, как известно, связана с мышечными расстройствами или миопатиями». Кроме того, «(а) состояние, называемое
По этим причинам, сказал доктор Сегил:
«Для меня имело бы смысл предположить, что нейродегенеративные заболевания могут быть вызваны митохондриальными заболеваниями. Митохондрии являются «электростанциями» клеток, и их дисфункция приводит к тому, что клетки не работают, а в мозге разумно предположить, что это приведет к уменьшению «синапсов» или связей между клетками».
Энергетический обмен при болезни Альцгеймера
Одно недавнее исследование показало, что митохондриальная активность увеличивается в нейронах на мышиных моделях болезни Альцгеймера еще до начала заболевания.
Это происходило одновременно с увеличением активности генов, участвующих в окислительном фосфорилировании — процессе, который происходит внутри митохондрий для производства энергии.
Дальнейшие эксперименты по изучению соединителей между нейронами, называемых синапсами, показали, что в них накапливаются везикулы, предназначенные для разрушения белков, что влияет на передачу сигналов между клетками мозга.
«Гипервозбудимость» нейронов, проявляющаяся до начала болезни Альцгеймера, была в центре внимания существующих исследований.
Исследование, опубликованное в
Это исследование возглавил профессор Стюарт Липтон, профессор и директор-основатель Центра новых лекарств нейродегенерации Исследовательского института Скриппса в Ла-Хойе, Калифорния.
Это способствовало разработке лекарства от болезни Альцгеймера Namenda, которое используется у пациентов с болезнью Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени для замедления прогрессирования заболевания. Он работает путем уменьшения аномальной активности в мозге.
Можем ли мы восстановить митохондрии при болезни Альцгеймера?
Команда Scripps Research теперь использовала модели нервных клеток, также известных как нейроны, полученные из биопсии кожи 40 человек с генетической мутацией, вызывающей болезнь Альцгеймера, и без нее, чтобы продемонстрировать механизм, лежащий в основе этой митохондриальной дисфункции.
Более того, они хотели продемонстрировать, что митохондриальную дисфункцию можно исправить. Это было исследование, подтверждающее концепцию, результаты которого были опубликованы в
Исследователи проанализировали гликолиз и окислительное фосфорилирование в этих моделях нейронов, изучая белки, которые экспрессируются в клетках.
Они обнаружили, что цикл Кребса — процесс, который происходит в митохондриях для производства
Затем они вырастили модели нейронов в разных средах, чтобы ингибировать различные части цикла Кребса. Это позволило им определить точку, в которой произошел сбой. Они обнаружили нарушение образования молекулы под названием сукцинат, ключевого момента цикла.
Дальнейшие эксперименты показали, что введение аналога сукцината, способного проходить через клеточные мембраны, позволило восстановить производство энергии в трех четвертях синапсов, где передача сигналов была потеряна.
Ведущий автор этой статьи, профессор Липтон, рассказал МНТ что производство энергии является ключом к функционированию синапсов. Он сказал: «Мы знаем, что синапсы, связи между нервными клетками, лучше всего коррелируют с тем, насколько слабоумным человек становится при болезни Альцгеймера. Более того, мы знаем, что синапсам требуется много энергии для поддержания своей структуры и функций.
«Когда мы обнаружили, что новая открытая нами химическая реакция, называемая S-нитрозилированием белка (или химическим «SNOing» белка), украшает ферменты, участвующие в производстве энергии, и, таким образом, ингибирует их, мы пришли к выводу, что это снижение энергии может быть вредным. синапсы. Более того, это дало нам стимул спасать энергию, в основном образующуюся в митохондриях или энергетических электростанциях клетки, для спасения синапсов».
– Профессор Стюарт Липтон
Возможности для будущей разработки лекарств
Хотя сукцинат и молекула, использованная в этом исследовании, не могут применяться в качестве лекарственного средства, сейчас команда планирует разработать лекарство-мишень для этого механизма.
Профессор Липтон объяснил: «Как вы, возможно, знаете, мы являемся группой, которая разработала и запатентовала одобренный FDA препарат мемантин (Namenda), который уменьшает эту чрезмерную электрическую активность, по крайней мере частично. Для этого мы разрабатываем значительно улучшенные лекарства, которые проходят через нормативный процесс FDA. Для раскрытия информации мы создали небольшую биотехнологическую компанию в районе Бостона под названием EuMentis Therapeutics, Inc., чтобы заниматься разработкой этого препарата».
«Мы изучаем воспалительные пути и другие пути повреждения нервных клеток при болезни Альцгеймера, а также используя эти модельные системы человека. Важно отметить, что это настоящие человеческие нейроны, созданные из стволовых клеток пациента, поэтому они точно воссоздают болезнь в нескольких аспектах», — отметил он.