• Считается, что метаболизм глюкозы нарушается в стареющем мозге, особенно при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона.
  • Исследователи идентифицировали фермент, регулирующий метаболизм глюкозы в мозге, и обнаружили, что лекарство от рака может помочь в лечении болезни Альцгеймера на ранней стадии.
  • Лечение противораковым препаратом восстановило функцию гиппокампа у мышей с моделью болезни Альцгеймера.

Давно известно, что метаболизм глюкозы в мозге нарушается из-за старения и нейродегенеративных заболеваний.

Исследователи идентифицировали фермент, который регулирует изменения метаболизма глюкозы в мозге, возникающие при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП).

Используя модель болезни Альцгеймера на мышах, они обнаружили, что блокирование фермента, называемого индоламин-2,3-диоксигеназой 1, или IDO1, помогает сохранить память и когнитивные функции на ранних стадиях заболевания.

Они обнаружили, что иммунотерапевтический препарат от рака может блокировать этот путь, восстанавливая функцию пораженных участков мозга. Результаты были недавно опубликованы в Наука.

Ингибиторы IDO1 в настоящее время разрабатываются для лечения различных видов рака, таких как меланома, лейкемия и рак молочной железы. Исследователи говорят, что их выводы могут помочь ускорить выход этих препаратов на рынок и перепрофилировать их для лечения нейродегенеративных заболеваний на ранних стадиях.

Нацеливание фермента на замедление прогрессирования болезни Альцгеймера

В ходе исследования ученые из Стэнфордского университета, Киотского университета, Принстонского университета, Института Солка и Университета штата Пенсильвания изучили влияние фермента, присутствующего в астроцитах, на передачу сигналов нейронов в гиппокампе — части мозга, отвечающей за память и обучение.

Нейроны мозга питаются лактатом, выработка которого регулируется молекулой кинуренином.

IDO1 — это фермент, который участвует в превращении аминокислоты триптофана (TRY) в кинуренин (KYN). Известно, что KYN играет роль в старении мозга и нейродегенеративных заболеваниях.

Это преобразование производит метаболиты, которые играют роль в регуляции иммунитета. Этот путь команда исследовала ранее, но на этот раз они рассмотрели фермент IDO1.

Первоначально группа занималась исследованием иммунных механизмов, лежащих в основе повреждений головного мозга, когда они решили изучить воспалительный путь, связанный с простагландином E2.

Изучая метаболизм TRY в KYN, они обнаружили, что фермент IDO1, который регулирует этот метаболический путь, вел себя иначе, чем ожидалось, в мышиной модели болезни Альцгеймера, рассказала автор исследования Катрин Андреассон, доктор медицины, профессор неврологии и неврологических наук в Стэнфордском университете. Медицинские новости сегодня.

«Мы проверили то, что, как мы думали, будет ролью IDO1 в модели накопления амилоида у мышей, и обнаружили полную противоположность тому, что ожидали. Это, естественно, вызвало наш интерес, поэтому мы углубились и обнаружили, что этот путь был очень важен в совершенно другом типе клеток, а именно в астроцитах. Не так важен в иммунных клетках. Вот как мы затем сосредоточились на астроцитах и ​​их метаболической поддержке нейронов».

— Катрин Андреассон, доктор медицины, соавтор исследования

Препарат от рака регулирует метаболизм глюкозы при болезни Альцгеймера

Исследователи выявили активность IDO1 в астроцитах, но не в нейронах, взятых у мышей. Это говорит о том, что исследуемый ими путь происходит только в этих клетках.

Они предположили, что уровень фермента IDO1 будет увеличиваться в астроцитах в присутствии бета-амилоида и тау — двух белков, которые присутствуют у людей с болезнью Альцгеймера.

Они обнаружили, что гены, ответственные за экспрессию IDO1, значительно увеличились в астроцитах мышей, подвергшихся воздействию амилоидных бета- и тау-белков. Они также обнаружили, что последующее увеличение KYN привело к снижению метаболизма глюкозы в астроцитах.

Результаты подтвердили гипотезу исследователей о том, что нарушение гомеостаза этого пути может играть роль в нарушении метаболизма глюкозы, наблюдаемом у людей с болезнью Альцгеймера.

Дальнейшие эксперименты на нейронах мышей в лабораторных условиях показали, что использование препарата иммунотерапии рака PF068, блокирующего активность IDO1, привело к увеличению гликолиза и митохондриального дыхания в астроцитах, но не в нейронах, в зависимости от дозы.

Затем исследователи в течение месяца вводили противораковый препарат мышам с моделью болезни Альцгеймера и проверяли память мышей с помощью теста с лабиринтом.

Результаты показали, что препарат может улучшить память у мышей. Дальнейший анализ тканей гиппокампа показал, что увеличение KYN, наблюдаемое в мышиных моделях болезни Альцгеймера с накоплением бета-амилоида, блокировалось PF068. Это говорит о том, что спасение памяти этих мышей при воздействии препарата было связано с нарушением этого пути.

Дальнейшие эксперименты проводились на тканях человеческого мозга, в том числе у людей с болезнью Альцгеймера, и показали увеличение KYN, но не TRP у пациентов, умерших с выраженными симптомами деменции.

Исследователи также создали астроциты, полученные из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) у пациентов с поздней стадией болезни Альцгеймера, что показало, что дефицит метаболизма глюкозы нормализовался после ингибирования IDO1 с помощью PF068.

Андреассон сказал, что в будущем команда надеется изучить астроциты, полученные от пациентов молодого и старшего возраста, а также пациентов с различными неврологическими заболеваниями, чтобы изучить этот механизм в этих группах.

Метаболизм глюкозы: терапевтическая цель при болезни Альцгеймера?

Дэвид Меррилл, доктор медицины, доктор философии, сертифицированный гериатрический психиатр в медицинском центре Providence Saint John’s в Санта-Монике, штат Калифорния, и заведующий кафедрой интегративного здоровья мозга в фонде Singleton Endowed, рассказал: МНТ он был бы рад увидеть клинические испытания метаболических вмешательств при болезни Альцгеймера.

«Измененный метаболизм глюкозы связан с болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона и рассеянным склерозом. Мы видим, что изменения в метаболизме глюкозы могут способствовать нейродегенеративным изменениям, наблюдаемым при других неврологических заболеваниях», — сказал Меррилл.

«Мы можем увидеть пользу от использования метформина, кетогенных диет или агонистов GLP-1. Это захватывающая область активных клинических исследований».