- Исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме обнаружили многообещающий метод профилактики дискинезии — изнурительного побочного эффекта длительного лечения болезни Паркинсона.
- Рассматривая дискинезию как «плохую двигательную память» и блокируя белок активин А, им удалось остановить развитие этих неконтролируемых движений в мышиных моделях.
- Это достижение может повысить эффективность существующих методов лечения болезни Паркинсона и значительно улучшить качество жизни пациентов.
Распространенные методы лечения болезни Паркинсона могут облегчить краткосрочные симптомы, но могут привести к серьезным долгосрочным проблемам для пациентов.
В частности, эти методы лечения могут вызывать дискинезию, характеризующуюся непроизвольными движениями и позами.
В недавнем исследовании, опубликованном в Журнал нейронаукиИсследователи применили новый подход к дискинезии, рассматривая ее как «плохую двигательную память».
Они обнаружили, что ингибирование белка под названием активин А может остановить симптомы дискинезии и по сути стереть реакцию мозга на «плохую память» в ответ на некоторые виды терапии болезни Паркинсона.
Вместо того чтобы искать совершенно новый метод лечения, исследователи стремились найти способ предотвратить развитие дискинезии изначально.
Если дискинезия не возникает, пациенты потенциально могут продолжать лечение болезни Паркинсона в течение более длительного периода.
L-ДОФА, препарат для лечения болезни Паркинсона, может вызывать дискинезию
Болезнь Паркинсона — нейродегенеративное заболевание, вызванное гибелью нейронов, вырабатывающих дофамин.
Для устранения дефицита дофамина врачи в настоящее время назначают L-ДОФА — предшественник дофамина.
Хотя L-ДОФА полезна в краткосрочной перспективе, в долгосрочной перспективе у некоторых пациентов она может вызвать вызванную L-ДОФА дискинезию, что приводит к непроизвольным, беспорядочным движениям, таким как подергивание, суетливость, покачивание головой или покачивание тела.
Даже если пациент временно прекращает прием L-ДОФА, дискинезия часто быстро возобновляется при возобновлении лечения.
Оказалось, что мозг создавал двигательную память, вызывая ее в памяти при каждом последующем лечении L-ДОФОЙ.
Учитывая сходство между двигательной и поведенческой памятью, команда решила лечить дискинезию так, как если бы это было плохое воспоминание.
Лечение дискинезии как «плохой двигательной памяти»
Если бы они смогли найти способ заставить мозг забыть историю предыдущего лечения, они могли бы повысить эффективность L-ДОФА при лечении болезни Паркинсона.
Исследователи начали с изучения полосатого тела — области мозга, играющей решающую роль в контроле движений, — чтобы определить, какие клетки хранят «плохую двигательную память».
Они наблюдали наиболее существенные изменения в нейронах, называемых D1-MSN, которые вели себя аналогично нейронам гиппокампа при формировании памяти.
Они обнаружили, что некоторые D1-MSN экспрессируют гены, указывающие на активацию L-ДОФА и создание новых связей с другими клетками, аналогично процессу обучения и запоминания новой информации.
Было обнаружено, что один ген в этих нейронах D1-MSN, активированных L-ДОФА, транслируется в белок, называемый активин А.
Ингибируя активин А, исследователи успешно предотвратили развитие дискинезии, вызванной L-ДОФА, в мышиных моделях.
По сути, блокируя функцию этого белка, они смогли остановить развитие симптомов дискинезии у мышей, фактически стирая память мозга о двигательной реакции на L-ДОФА.
Конечная цель — использовать эти результаты, чтобы узнать, как полностью блокировать плохие двигательные воспоминания, устраняя симптомы, связанные с дискинезией, у пациентов с болезнью Паркинсона.
Карен Яунарайс, доктор философии, доцент кафедры неврологии Университета Алабамы в Бирмингеме, объяснила основные выводы Медицинские новости сегодня.
«Целью этого конкретного исследования было заложить основу для размышлений о дискинезии, вызванной L-ДОФА, как о форме плохой двигательной памяти, попытавшись выяснить, какие клетки хранят эту память. Многие работы показали, что область мозга, важная для двигательной памяти, известная как полосатое тело, играет ключевую роль в развитии дискинезий. Но мозг состоит из множества различных типов клеток, таких как нейроны, поддерживающие клетки и иммунные клетки, которые по-разному реагируют на лечение L-ДОФА. Какие из них хранят историю приема наркотиков, неизвестно».
— Карен Яунарайс, доктор философии
«Поэтому основной целью данного исследования было создание карты всех изменений в экспрессии генов во всех различных клетках полосатого тела в ходе развития дискинезии, вызванной L-ДОФА: от первого воздействия L-ДОФА до того, как эта реакция развивается при повторном лечении L-ДОФА», — сказал Яунарайс.
«Мы использовали секвенирование РНК отдельных клеток, чтобы идентифицировать все изменения экспрессии генов, которые происходили в более чем 100 000 отдельных клеток во время развития дискинезии. Создав всеобъемлющий профиль изменений экспрессии генов во всех различных типах клеток полосатого тела, мы обнаружили, что многие из наиболее существенных различий были в определенном типе нейронов, называемых D1-MSN», — пояснила она далее.
«Мы обнаружили, что некоторые из этих D1-MSN экспрессировали гены, указывающие на то, что они активировались L-ДОФА и генами, необходимыми для создания новых связей с другими клетками. Это было очень похоже на то, что происходит, когда вы узнаете что-то новое и вспоминаете это. Кроме того, мы заметили, что многие клетки изначально активировались лечением L-ДОФА; однако после повторных воздействий количество этих активированных D1-MSN уменьшилось».
— Карен Яунарайс, доктор философии
«Хотя это кажется немного странным», — сказал Яунарайс, — «это очень похоже на то, что происходит, когда вы изучаете что-то новое: изначально для формирования воспоминания требуется много клеток, однако по мере того, как вы учитесь лучше вспоминать воспоминание, ваш мозг становится более эффективным, и для его быстрого извлечения требуется меньше клеток».
Чандрил Чуг, доктор медицины, детский и взрослый невролог из Патны, Индия, который не принимал участия в этом исследовании, рассказал: МНТ что эта рукопись «представляет собой интригующее чтение, поскольку в ней обсуждается распространенная клиническая проблема дискинезий после лечения синдопой».
«Авторы провели исследование на животных и продемонстрировали, как ведут себя стриарные нейроны после воздействия стимуляции дофамином. Это исследование помогает нам лучше понять распространенное заболевание и улучшить уход за пациентами и их удовлетворенность».
— Доктор Чандрил Чуг
Возможные последствия для будущих пациентов с болезнью Паркинсона
Яунарайс выделил несколько последствий этого исследования.
«Во-первых, один из наиболее интересных генов, которые мы обнаружили в этих активированных D1-MSN, транслируется в белок, называемый активин А. Блокируя функцию активина А, мы смогли остановить развитие дискинезии, вызванной L-ДОФА, в нашей мышиной модели», — сказала она.
«Эти данные выявили ранее неоцененный путь, который потенциально может быть направлен на продление полезности L-ДОФА для пациентов с болезнью Паркинсона», — продолжила она.
«Во-вторых, существуют сотни генов, которые мы еще даже не исследовали, и мы надеемся, что наши данные могут быть использованы в качестве ценного ресурса более широким исследовательским сообществом для выявления других потенциально полезных целей для разработки терапии», — пояснил Яунарайс.
«Наконец, мы надеемся, что наши результаты смогут изменить взгляд исследовательского сообщества на дискинезии, вызванные L-ДОФА, и, возможно, другие типы двигательных расстройств, как результат плохой «двигательной памяти», и использовать наши знания о том, как мозг функционирует при обучении и памяти, для наших исследований двигательных расстройств».
— Карен Яунарайс, доктор философии