- Исследование предполагает, что белок BEX2 действует как регулятор, который ограничивает «стволовость» клеток колоректального рака, снижая их способность к самообновлению, распространению и устойчивости к лечению.
- Опухоли с более низкими уровнями BEX2 обычно демонстрируют более агрессивные характеристики и связаны с более низкой безрецидивной выживаемостью.
- BEX2 способствует разрушению MCL1, подавляя сигнальный путь Hedgehog, который является ключевым фактором активности раковых стволовых клеток.
- Воздействие на этот путь путем восстановления функции BEX2 или ингибирования передачи сигналов MCL1/Hedgehog может помочь предотвратить рецидив за счет устранения устойчивых к лечению раковых стволоподобных клеток.
Колоректальный рак – это
Растущие исследования подчеркивают влияние стволовых клеток колоректального рака, что значительно затрудняет лечение этого заболевания. Эти «стволовые» раковые клетки описывают клетки внутри опухолей, способные самообновляться и дифференцироваться, что приводит к метастазам опухоли, рецидивам и резистентности к терапии.
Определенные клеточные сигнальные пути, вероятно, играют решающую роль в поддержании этих раковых стволовых клеток. Таким образом, воздействие на эти пути может обеспечить жизнеспособную стратегию лечения резистентного колоректального рака.
Теперь новое исследование выявило белок, известный как BEX2, который может нарушать ключевой молекулярный сигнальный путь.
Результаты, опубликованные в журнале Cancer Biology & Medicine, предполагают, что этот белок может подавлять агрессивное, резистентное к лечению поведение этих клеток, что повышает вероятность появления новых методов лечения, направленных на предотвращение возвращения опухолей.
Роль BEX2 в «стволовости» рака
Несмотря на достижения в терапии рака, рецидивы колоректального рака остаются частым явлением, причем частота рецидивов после операции составляет примерно 30%. Основной причиной рецидива является наличие раковых стволовых клеток, которые могут пережить лечение и регенерировать опухоли.
Характерными особенностями раковых стволовых клеток являются их способность к самообновлению, устойчивости к лекарствам и стимулированию роста опухолей, что делает их многообещающей мишенью для лечения.
Исследовательская группа исследовала роль BEX2. Это белок, имеющий
Результаты исследования показывают, что BEX2 действует как «тормоз» стволоподобного поведения клеток колоректального рака. Когда уровни BEX2 были низкими, раковые клетки действуют больше как стволовые клетки. Напротив, высокие уровни BEX2 делают клетки чувствительными к лечению.
Кетан Танки, доктор медицинских наук, сертифицированный колоректальный хирург, специализирующийся на доброкачественных и злокачественных заболеваниях толстой кишки, прямой кишки и заднего прохода в Институте рака МемориалКэр Тодда в Медицинском центре Лонг-Бич в Лонг-Бич, Калифорния, который не участвовал в исследовании, объяснил, как BEX2 может влиять на поведение раковых стволовых клеток.
«BEX2 тормозит пути, которые позволяют раковым клеткам вернуться к более примитивным, агрессивным состояниям, подобным стволовым. Когда уровни BEX2 высоки, поведение раковых клеток более контролируемо. Когда BEX2 низкий или отсутствует, раковые клетки становятся больше похожими на стволовые клетки: их труднее убить, они более инвазивны и более устойчивы к химиотерапии», — сказал Саки. Медицинские новости сегодня.
«BEX2 тормозит пути, которые позволяют раковым клеткам вернуться к более примитивным, агрессивным состояниям, подобным стволовым. Когда уровни BEX2 высоки, поведение раковых клеток более контролируемо. Когда BEX2 низкий или отсутствует, раковые клетки становятся больше похожими на стволовые клетки: их труднее убить, они более инвазивны и более устойчивы к химиотерапии».
– Кетан Танки, доктор медицинских наук
Обнаружен ключевой сигнальный путь
Примечательно, что команда также обнаружила, что BEX2 взаимодействует с другой молекулой, известной как MCL1, которая поддерживает выживание раковых клеток и часто сверхэкспрессируется при колоректальном раке.
BEX2 способствовал разрушению MCL1, что, в свою очередь, ослабляло активность сигнального пути Hedgehog, пути, тесно связанного с поддержанием раковых стволовых клеток при колоректальном раке.
«BEX2 действует как метка на MCL1, помечая его для уничтожения, чтобы он больше не мог активировать сигнальный путь Hedgehog (Hh)», — объяснил Саки. МНТ.
«Путь Hh является ускорителем роста, который питает агрессивные стволоподобные раковые клетки. При колоректальном раке этот путь является одним из наиболее хорошо изученных факторов резистентности к лечению и рецидивов, поэтому его отключение может изменить нашу практику лечения», — пояснил он.
Когда BEX2 отсутствовал, MCL1 становился более стабильным, активируя передачу сигналов Hedgehog и усиливая признаки, подобные стеблю. Важно отметить, что блокирование передачи сигналов MCL1 или Hedgehog обращало эти эффекты в экспериментальных моделях. Эти результаты были подтверждены анализом наборов данных пациентов, лабораторными экспериментами и моделями на мышах.
Образцы опухолей показали, что уровни BEX2 были ниже в ткани колоректального рака по сравнению с нормальной тканью, а более низкие уровни были связаны с худшей безрецидивной выживаемостью.
В экспериментах на клетках удаление BEX2 увеличивало маркеры, связанные со стволовостью, такие как
Что это может означать для будущих методов лечения?
Исследователи предполагают, что их результаты подчеркивают потенциальную новую стратегию воздействия на механизмы, поддерживающие раковые стволовые клетки, а не сосредоточение внимания исключительно на уменьшении опухолей.
«Данные этого исследования многообещающие», — сказал Саки. МНТ. «Они показывают связь между низкой экспрессией BEX2 и худшими исходами у пациентов с колоректальным раком, но до использования BEX2 в качестве биомаркера в клинической практике осталось много лет. Это потребует крупных стандартизированных исследований и доказательств того, что его измерение действительно существенно меняет решения о лечении».
В случае подтверждения в более крупных клинических исследованиях BEX2 может служить как биомаркером для выявления опухолей высокого риска, так и терапевтической мишенью для ослабления клеток, ответственных за рецидив. Таким образом, потенциальные подходы могут включать восстановление активности BEX2 для дестабилизации MCL1 или ингибирования передачи сигналов Hedgehog.
«Самым интересным следствием является то, что пациенты, у которых в опухолях наблюдаются низкие уровни BEX2, могут быть идентифицированы как имеющие более высокую активность пути Hh и имеющие высокий риск рецидива и устойчивости к химиотерапии», — добавил Танки.
«Клиницисты могут использовать эти знания, чтобы проводить более агрессивное лечение или привлечь их к исследованиям, нацеленным на путь Hedgehog», — предположил он.
Поскольку считается, что раковые стволовые клетки лежат в основе резистентности к лечению и рецидивов заболевания, нацеливание на них становится все более важной областью исследований.
Хотя текущие результаты все еще находятся на ранней стадии, они дают более четкое представление о том, как стволоподобные клетки регулируются при колоректальном раке и как они могут быть нарушены.