- Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции, на ее долю приходится до 80% случаев деменции во всем мире.
- Причины очень сложны: считается, что многие симптомы вызваны накоплением в мозге двух белков — бета-амилоида и тау.
- Большинство исследований лекарств сосредоточено на этих двух белках, но новые исследования показывают, что лекарства, нацеленные на разрывы цепей ДНК и воспаления, которые наблюдаются на ранних стадиях болезни Альцгеймера, могут быть еще одним вариантом лечения.
- На мышиной модели KCL-286, препарат, прошедший первую фазу испытаний при травмах позвоночника на людях, восстанавливал разрывы ДНК и уменьшал воспаление.
Болезнь Альцгеймера, вызывающая 60–80% всех случаев деменции, представляет собой прогрессирующее заболевание, поражающее память, мышление и поведение, и в настоящее время существует мало эффективных методов лечения.
Он характеризуется накоплением двух белков в мозге. Один, бета-амилоид, накапливается в промежутках между нервными клетками; другой, тау, накапливается внутри нервных клеток.
Считается, что оба они мешают функционированию нервных клеток и коммуникации между ними, что приводит к снижению когнитивных функций и другим симптомам болезни Альцгеймера.
До сих пор лечение было сосредоточено на облегчении симптомов, а в последнее время – на терапии, модифицирующей заболевание, которая удаляет бета-амилоид, что приводит к улучшению когнитивных функций у некоторых людей.
Теперь исследование предполагает, что воздействие на повреждение ДНК и воспаление на ранней стадии болезни Альцгеймера может быть еще одним вариантом лечения.
Исследование, опубликованное в
Дунг Трин, доктор медицинских наук, терапевт медицинской группы MemorialCare и главный врач клиники здорового мозга в Ирвине, Калифорния, не участвовавший в исследовании, рассказал Медицинские новости сегодня:
«Это потенциально важное открытие, поскольку оно указывает на другой взгляд на болезнь Альцгеймера. Вместо того, чтобы сосредотачиваться исключительно на амилоиде или тау, KCL-286, по-видимому, воздействует на повреждение нейрональной ДНК и нейровоспаление — два процесса, которые могут начаться относительно рано в болезни».
Терапия нацелена на ранние повреждения болезни Альцгеймера
Исследователи исследовали влияние KCL-286, препарата, который может проходить через
Препарат усиливает восстановление двухцепочечных разрывов ДНК в нервных клетках, отчасти за счет активации фактора репарации ДНК BRCA1.
На ранних стадиях болезни Альцгеймера эти нарушения являются обычным явлением и представляют собой первую стадию повреждения нейронов, которая может привести к ухудшению когнитивных функций и другим симптомам.
В мышиной модели исследователи давали KCL-286 мышам, генетически модифицированным для производства амилоидных бляшек, и мышам дикого типа.
Все мыши были самцами, по три в каждой группе лечения. В возрасте от 15 до 18 месяцев мышам трижды в неделю вводили 1 мг/кг KCL-286 или плацебо, которое представляло собой 80% диметилсульфоксида в дистиллированной воде.
После эвтаназии мышей в возрасте 18 месяцев исследователи удалили их мозг для анализа. Мозг был закодирован, поэтому аналитики не знали, были ли они получены от мышей, получавших лечение, или от мышей, получавших плацебо.
У генетически модифицированных мышей, получавших KCL-286, восстанавливалось больше двухцепочечных разрывов нейронов. Частично это произошло из-за повышения регуляции BRCA1, но аналитики также видели ремонт, при котором не было увеличения активности BRCA1. Препарат также изменил активность микроглии и астроцитов — клеток, участвующих в воспалении нервов.
Стивен Алдер, доктор медицинских наук, невролог-консультант из Re:Cognition Health, также не участвовавший в этом исследовании, прокомментировал следующее:
«Если это будет воспроизведено на людях, это может представлять собой совершенно новую терапевтическую стратегию, которая поддержит существующие методы лечения, модифицирующие заболевание. Однако важно помнить, что эти результаты в настоящее время являются доклиническими, и многие методы лечения, которые показывают многообещающие результаты на животных моделях, в конечном итоге не приводят к успешному лечению пациентов».
Большинство эффектов наблюдается в коре головного мозга
Изменения были более очевидными в корковых областях мозга, чем в гиппокампе, области, жизненно важной для памяти, которая все больше повреждается по мере прогрессирования болезни Альцгеймера. Это говорит о том, что препарат может быть более эффективным на ранних стадиях болезни Альцгеймера.
Трин объяснил потенциал лечения, сказав:
«Одним из наиболее интригующих аспектов этого исследования является возможность вмешательства до того, как произойдет обширная и необратимая потеря нейронов. Повреждение ДНК и воспалительные изменения могут возникнуть на ранних стадиях процесса болезни Альцгеймера, поэтому усиление механизмов восстановления нейронов при одновременном снижении вредной воспалительной активности может представлять собой новую стратегию, модифицирующую заболевание».
«В конечном итоге это может оказаться полезным в качестве дополнительного лечения, а не замены терапии, направленной на амилоид или тау», — добавил он.
«Болезнь Альцгеймера включает в себя несколько взаимодействующих механизмов, и будущее может лежать за комбинированным лечением — аналогично тому, как мы лечим сердечно-сосудистые заболевания или рак — выбранным в соответствии с биологией конкретного пациента и стадией заболевания», — отметил Трин.
Потенциальные потребности препарата в проверке на людях
Авторы исследования предполагают, что лечение может иметь потенциал в качестве терапии, модифицирующей заболевание, направленной на раннее повреждение ДНК и воспаление, но полученные результаты необходимо будет повторить на людях.
Трин рассказала МНТ что он хотел бы, чтобы результаты были независимо воспроизведены в моделях болезни Альцгеймера со значительной тау-патологией и моделях, которые более точно отражают спорадические заболевания с поздним началом, добавив, что «исследователям необходимо продемонстрировать четкую взаимосвязь доза-реакция, адекватное проникновение в мозг и длительные эффекты после лечения».
«Также будет важно оценить долгосрочную безопасность, поскольку передача сигналов рецептором ретиноевой кислоты может влиять на широкий спектр биологических процессов», — отметил он.
Он далее подчеркнул, что самым важным следующим шагом будет тщательно спланированное клиническое исследование на людях с ранней, подтвержденной биомаркерами болезнью Альцгеймера.
Олдер назвал предложенный механизм особенно интересным, поскольку «он нацелен на рецептор протеинтирозинфосфатазы сигма (PTPσ), который участвует в ограничении восстановления нервов после травмы».
«Блокируя этот путь, лечение, по-видимому, стимулирует регенерацию нейронов, повышает синаптическую пластичность и уменьшает нейровоспаление — процессы, которые все чаще признаются важными при болезни Альцгеймера, а также при травмах спинного мозга», — пояснил он.
Однако он предупредил, что: «Хотя такой регенеративный подход является научно убедительным, манипулирование путями, участвующими в росте и восстановлении нервов, является сложным. Потребуются более масштабные клинические исследования, чтобы установить как долгосрочную безопасность, так и то, приводят ли биологические эффекты, наблюдаемые в лабораторных моделях, к значимым улучшениям когнитивных функций и повседневного функционирования».
«Будущее лечение, вероятно, будет включать в себя комбинированные подходы, направленные на несколько аспектов заболевания, включая амилоид, тау, воспаление, синаптическую дисфункцию и способность мозга к самовосстановлению. Подобные исследования расширяют наши знания о возможных терапевтических целях и усиливают значимость продолжающегося изучения инновационных регенеративных стратегий. Хотя это еще только начало, это исследование демонстрирует захватывающее направление, в котором движется наука о болезни Альцгеймера».
– Стивен Алдер, доктор медицинских наук