• Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунное заболевание, вызванное взаимодействием факторов окружающей среды, таких как высокое потребление соли с пищей, и генетических факторов риска.
  • Когда регуляторные Т-клетки (тип белых кровяных клеток, подавляющих иммунный ответ против собственных тканей организма) дают сбой, это может привести к развитию рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний.
  • Новое исследование показывает, что высокий уровень натрия приводит к активации молекулярного пути, включающего гены SGK-1 и PRDM1-S, что впоследствии вызывает дисфункцию регуляторных Т-клеток.
  • Таким образом, данное исследование демонстрирует потенциальный механизм, посредством которого диета с высоким содержанием соли может повышать риск аутоиммунных заболеваний.

Аутоиммунные заболевания связаны с дисфункцией регуляторных Т-клеток, типа иммунных клеток, которые подавляют иммунную атаку против собственных тканей организма. Недавнее исследование, опубликованное в Наука Трансляционная медицина идентифицировали общий молекулярный путь в регуляторных Т-клетках, который был изменен у людей с рассеянным склерозом и другими аутоиммунными заболеваниями, что привело к снижению подавляющей функции этих иммунных клеток.

Исследование также показало, что повышенное потребление соли в рационе активирует этот молекулярный путь в регуляторных Т-клетках и может потенциально объяснить ранее продемонстрированное связь между высоким потреблением соли и аутоиммунными заболеваниями.

Ведущий автор исследования, доктор Томокадзу Сумида, профессор Йельской школы медицины, рассказал: Медицинские новости сегодня:

«Ранее мы продемонстрировали, что регуляторные Т-клетки дефектны при аутоиммунных заболеваниях человека, в частности, при рассеянном склерозе (РС), что позволяет предположить, что они играют важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний, особенно РС. В этой статье мы раскрываем основной механизм, ответственный за потерю иммунной регуляции при РС, связывая как экологические, так и генетические факторы. Кроме того, мы определяем новую цель для лечения аутоиммунных заболеваний».

Роль регуляторных Т-клеток при аутоиммунных заболеваниях

Рассеянный склероз — хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее почти 2,8 миллиона людей по всему миру. При рассеянном склерозе иммунная система атакует миелин, защитную оболочку, покрывающую нервные волокна. Этот процесс демиелинизации приводит к повреждению нервных волокон, воспалению и симптомам, связанным с мышечной слабостью.

Аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, характеризуются нарушением работы иммунных клеток, что приводит к иммунному ответу против собственных клеток и тканей организма. Эти дисфункциональные иммунные клетки включают регуляторные Т-клетки, тип белых кровяных клеток или лимфоцитов, которые помогают подавлять аутоиммунный ответ.

Т-клетки можно в целом разделить на две группы на основе экспрессии белка CD4+ или CD8+. Т-клетки, экспрессирующие CD4+, можно далее классифицировать как регуляторные Т-клетки или обычные Т-клетки.

Обычные Т-клетки активируют иммунный ответ против инфицированных или раковых клеток в организме. Напротив, регуляторные Т-клетки в кровотоке подавляют активность обычных Т-клеток против здоровых клеток, тем самым уменьшая сопутствующий ущерб.

Подобно другим аутоиммунным заболеваниям, исследования показали, что регуляторные Т-клетки при рассеянном склерозе работают со сбоями, что приводит к снижению их подавляющей функции. Однако молекулярные пути, вызывающие дисфункцию регуляторных Т-клеток, изучены недостаточно.

В то время как определенные гены предрасполагают людей к рассеянному склерозу, факторы окружающей среды, такие как высокое потребление соли, также влияют на восприимчивость к этому состоянию. Эти факторы окружающей среды влияют на иммунный ответ, модулируя экспрессию генов, связанных с иммунитетом.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как факторы окружающей среды взаимодействуют с молекулярными путями, модулируя подавляющие эффекты регуляторных Т-клеток.

Изменения в экспрессии генов в регуляторных Т-клетках

CD4+ T-клетки можно разделить на наивные или клетки памяти. Клетки памяти развиваются из активированных T-клеток после первичной инфекции и помогают вырабатывать более сильный ответ во время будущей инфекции. В случае регуляторных T-клеток памяти эти клетки помогают подавлять чрезмерную активацию вспомогательных T-клеток во время последующей инфекции.

Аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, подразумевают потерю подавляющей функции Т-клеток, регулирующих память. В результате исследователи сосредоточились на Т-клетках, регулирующих память, в настоящем исследовании.

Чтобы глубже понять механизмы, лежащие в основе рассеянного склероза, в настоящем исследовании сравнивались различия в экспрессии генов в регуляторных Т-клетках памяти у людей с рассеянным склерозом и у здоровых лиц контрольной группы.

Исследователи обнаружили, что ген белка цинкового пальца 1 домена PR (PRDM1) является одним из наиболее сверхэкспрессируемых генов как в регуляторных Т-клетках памяти, так и в обычных Т-клетках памяти при рассеянном склерозе.

Снижение экспрессии гена ID3 сопровождалось повышением экспрессии гена PRDM1. Ген ID3 поддерживает экспрессию FOXP3, которая необходима для поддержания подавляющей функции регуляторных Т-клеток.

Ген PRDM1 кодирует белок созревания, индуцируемый В-лимфоцитами-1 (BLIMP1), белок, который регулирует функцию регуляторных Т-клеток и помогает предотвратить аутоиммунный ответ. Белок BLIMP1 существует в организме человека в двух различных формах: исходная полноразмерная форма и укороченная форма BLIMP1-S.

BLIMP1-S кодируется PRDM1-S и включает в себя другой сайт начала транскрипции и промоторную область, чем более длинный PRDM1-L, который кодирует полноразмерную версию белка. Экспрессия этих двух форм PRDM1 различается среди иммунных клеток, при этом регуляторные Т-клетки экспрессируют более высокие уровни PRDM1-S, чем PRDM1-L у здоровых людей.

В настоящем исследовании ученые обнаружили, что экспрессия более короткого транскрипта PRDM1-S была повышена в большей степени в регуляторных Т-клетках памяти у людей с рассеянным склерозом, чем у здоровых людей. Также наблюдалось умеренное увеличение уровней транскрипта PRDM1-L в регуляторных Т-клетках памяти у людей с рассеянным склерозом.

BLIMP1-S-опосредованный путь

BLIMP1-S имеет тенденцию подавлять экспрессию BLIMP1, но соотношение PRDM1-S к PRDM-L не отличалось в регуляторных Т-клетках от РС и здоровых контролей. Поэтому исследователи изучили другие пути, посредством которых повышенная экспрессия PRDM1-S могла потенциально влиять на функцию регуляторных Т-клеток при рассеянном склерозе.

Исследователи обнаружили, что экспрессия сывороточной и глюкокортикоид-регулируемой киназы 1 (SGK-1) положительно коррелировала с экспрессией PRDM1-S в Т-клетках, регулирующих память. Последующие эксперименты показали, что белок BLIMP1-S напрямую регулировал экспрессию SGK-1.

Предыдущие исследования показали, что ген SGK-1 связан с дисфункцией регуляторных Т-клеток. В настоящем исследовании ученые обнаружили, что повышенная экспрессия PRDM1-S, но не PRDM1-L, в регуляторных Т-клетках приводит к повышению экспрессии SGK-1.

Сверхэкспрессия PRDM1-S также снизила подавляющий эффект регуляторных Т-клеток. Снижение экспрессии гена SGK-1 путем нокдауна улучшило влияние сверхэкспрессии PRDM-1 S на нарушенную подавляющую функцию регуляторных Т-клеток памяти. Это говорит о том, что повышение регуляции PRDM1-S привело к снижению подавляющей функции регуляторных Т-клеток памяти при рассеянном склерозе, и эти эффекты PRDM1-S были опосредованы геном SGK-1.

Примечательно, что увеличение экспрессии PRDM1-S и SGK-1 также наблюдалось в регуляторных Т-клетках у людей с другими аутоиммунными заболеваниями, включая системную красную волчанку (СКВ).

Другими словами, путь PRDM1-S/SGK-1 может быть общим молекулярным механизмом, лежащим в основе регуляторной дисфункции Т-клеток при аутоиммунных заболеваниях.

Диета с высоким содержанием соли и аутоиммунные заболевания

Исследования показали, что СГК-1 подавляет фактор транскрипции FOXO1, впоследствии приводит к дисфункции регуляторных Т-клеток. Высокое потребление соли в рационе связано с повышенный риск аутоиммунных заболеванийвключая рассеянный склероз.

Более того, исследования показали что воздействие высоких концентраций натрия, например, связанных с употреблением пищи с высоким содержанием соли, может нарушать подавляющую функцию регуляторных Т-клеток, вызывая активацию SGK1.

В настоящем исследовании ученые обнаружили, что воздействие высоких концентраций натрия в пробирке привело к увеличению экспрессии PRDM1-S. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что повышенное потребление соли привело к активации пути PRDM1/SGK-1 в регуляторных Т-клетках, способствуя их дисфункции.

Что это означает для лечения рассеянного склероза

Хотя исследование показывает, что сигнальный путь PRDM1-S/SGK-1 активируется при рассеянном склерозе и потенциально способствует дисфункции регуляторных Т-клеток при этом состоянии, нельзя исключать роль и других путей.

Более того, необходимы эксперименты по блокированию пути PRDM1-S/SGK-1, чтобы определить, играет ли этот путь причинную роль в рассеянном склерозе.

Наконец, эксперименты в настоящем исследовании проводились с использованием регуляторных Т-клеток, выделенных из образцов крови, и эти результаты необходимо подтвердить в клинических испытаниях.

«Воздействие на ось PRDM1-S/SGK1 у восприимчивых пациентов с РС имеет потенциал остановить и предотвратить начало и прогрессирование заболевания. Этот подход также может привести к разработке новых клеточных маркеров для стратификации пациентов и определения вариантов лечения, что в конечном итоге поможет в разработке более эффективных методов лечения РС», — сказал Сумида.

«Другим направлением будущих исследований является изучение роли PRDM1-S в других типах клеток, что было изучено минимально. Учитывая его связь с патологией лимфомы и инфекцией вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), мы стремимся исследовать его функцию не только в контексте аутоиммунитета, но и при вирусных инфекциях и прогрессировании рака», — добавил он.