• При болезни Альцгеймера накопление тау-белка приводит к гибели тканей головного мозга.
  • Новое исследование связало накопление тау с накоплением эфиров холестерина — формы липидов, которая связана с воспалением.
  • Результаты показывают, что выведение этих эфиров холестерина может уменьшить повреждение головного мозга и поведенческие изменения, наблюдаемые у людей с болезнью Альцгеймера, по крайней мере, у мышей.
  • Однако исследователи подчеркивают, что соединение, использованное в их исследовании, непригодно для использования на людях, поэтому они ищут другие методы лечения, обладающие таким же очищающим эффектом.

Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная форма деменции, от которой страдают более 6 миллионов человек в Соединенных Штатах. Влияние болезни Альцгеймера и других деменций близко к 60 миллионов человек Мировой. Эти цифры продолжают расти, и, по оценкам экспертов, к 2050 году во всем мире будет более 150 миллионов человек с болезнью Альцгеймера и другими видами деменции.

Считается, что симптомы болезни Альцгеймера, такие как потеря памяти, спутанность сознания и изменения личности, во многом связаны с аномальным накоплением двух белков в мозге — бета-амилоид и тау. Эти белки образуют бляшки и клубки, которые повреждают и в конечном итоге разрушают нервные клетки мозга. Однако то, что вызывает накопление, все еще является предметом исследования.

Теперь исследование на мышах, проведенное учеными из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, показало, что отложения тау в мозге связаны с накоплением определенной формы холестерина. Когда мышей лечили для снижения содержания этих эфиров холестерина, повреждение их мозга и изменения в поведении также уменьшались.

Исследование опубликовано в журнале Нейрон.

Как влияет генетика Риск болезни Альцгеймера

Аполипопротеин Е (ApoE) представляет собой белок головного мозга. Он помогает регулировать транспорт холестерина и других видов жиров в крови. Есть несколько формили аллели гена APOE, который контролирует выработку этого белка.

  • APOE ε2 может обеспечить некоторую защиту от болезни Альцгеймера. Примерно от 5% до 10% людей имеют этот аллель, который может задержать возникновение или даже предотвратить болезнь Альцгеймера.
  • APOE ε3 является наиболее распространенным аллелем. Это не влияет на риск болезни Альцгеймера.
  • APOE ε4 увеличивает риск болезни Альцгеймера и связан с более ранним возрастом начала заболевания. Примерно от 15% до 25% людей имеют этот аллель, а от 2% до 5% имеют две копии. Наличие двух копий этого аллеля увеличивает риск развития болезни Альцгеймера в большей степени, чем наличие одной.

Исследователи провели текущее исследование на мышах, которые были генетически модифицированы для накопления тау-белка в мозгу. К возрасту 6 месяцев у этих мышей начали проявляться признаки нейродегенерации, а в 9,5 месяцев у них было тяжелое повреждение головного мозга, и они были неспособны выполнять обычные мышиные действия, такие как строительство гнезда.

Они дополнительно модифицировали мышей, удалив их гены APOE. Они либо заменили их на человеческие APOE ε3 или APOE ε4, либо не заменили.

«Это интересное исследование дополнительно проясняет сложную связь между аполипопротеином Е4 (ApoE4), значительным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера, накоплением липидов и патологией тау, на мышиной модели. Открытие потенциальных терапевтических подходов, таких как усиление оттока глиальных липидов, открывает перспективы для конкретных вмешательств при болезни Альцгеймера, давая надежду на эффективное лечение».
— Доктор Эмер МакСвини, генеральный директор и консультант-нейрорадиолог Re:Cognition Health, не принимавший участия в исследовании.

Жировые отложения холестерина в мозгу

У мышей с аллелем APOE ε4 в поврежденных участках мозга также накапливался жировой материал, особенно эфиры холестерина. Большая часть этих жировых отложений находилась в микроглия — иммунные клетки головного мозга.

Когда микроглия накапливает много липидов, они начинают функционировать ненормально. Они теряют способность осуществлять фагоцитоз (захватывая и разрушая поврежденные ткани или патогены) и выделяют провоспалительные цитокины, усиливая воспаление в мозге.

«Микроглия, наполненная липидами, становится гипервоспалительной и начинает выделять вещества, вредные для мозга».
— Доктор Дэвид М. Хольцман, заслуженный профессор неврологии Вашингтонского университета в Сент-Луисе Барбары Бертон и Рубена М. Морриса III и старший автор исследования.

Очистка мозга от холестерина может уменьшить воспаление

Исследователи использовали агонист LXR — один из экспериментальных классов препаратов, снижающих уровень липидов в клетках — с целью уменьшить воспаление и нейродегенерацию у мышей.

Начиная с шестимесячного возраста тау-мышей — возраста, в котором обычно начинается нейродегенерация, — ученые давали им препарат. После лечения, когда мышам исполнилось 9,5 месяцев, они их осмотрели.

Через 9,5 месяцев мыши, которым давали препарат, имели значительно больший объем мозга, чем те, которые получали плацебо. Кроме того, у них был более низкий уровень тау-белка, меньше воспалительных клеток, меньше воспалений и меньше потерь синапсов в мозгу. Они также сохранили способность строить гнезда лучше, чем мыши, получавшие плацебо.

В ходе дальнейшего исследования исследователи обнаружили, что агонист LXR активирует ген, называемый Абка1 это помогает вывести холестерин и другие липиды из клеток.

«Что интересно, мы видим все эти эффекты на модели животных, которая имеет много общих черт с нейродегенеративными заболеваниями человека. Это показывает, что такой подход может иметь многообещающие перспективы», — сказал доктор Хольцман.

И этот подход может принести пользу не только мозгу, как сказал доктор МакСвини. Медицинские новости сегодня:

«Учитывая сходство между механизмом, заставляющим иммунные клетки, наполненные липидами, повреждать мозг, и механизмом, заставляющим иммунные клетки, нагруженные липидами, вызывать повреждение сосудов при атеросклерозе, лекарство, которое могло бы удалить липид в обеих этих клетках, могло бы иметь двойную пользу». эффект, приносящий пользу мозгу, сердцу и кровеносным сосудам».

Лечение может быть токсичным для печени

Хотя это исследование показывает потенциал, лечение не может использоваться у людей, поскольку оно имеет серьезные побочные эффекты. Агонисты LXR влияют на метаболизм липидов в печени и могут вызывать жировую болезнь печени.

«На следующем этапе необходимо найти решение, которое сделает этот потенциальный тип лечения нетоксичным для печени человека», — сказал доктор МакСвини. МНТ.

«Это, в свою очередь, может проложить путь к ранним исследованиям на людях, чтобы выяснить, могут ли эти ранние работы на мышах привести к особенно популярному лечению для людей с геном аполипопротеина Е4, которые несут самый высокий риск развития болезни Альцгеймера в период между возраст 65–85 лет. И все те, кто страдает болезнью Альцгеймера и, возможно, атеросклерозом», — добавила она.

Альтернативой могут быть генетические методы. Исследование показало, что увеличение Абка1 уровни имели тот же эффект, что и медикаментозное лечение: меньшее накопление липидов, более низкие уровни тау, меньшее воспаление и снижение нейродегенерации.

«Я думаю, что генная терапия, которая увеличивает уровень Abca1 в мозге, может иметь аналогичный эффект по очистке липидов», — сказал доктор Хольцман.

«Это захватывающее время для исследований болезни Альцгеймера, поскольку мы получаем больше информации о заболевании и путях лечения», — добавил доктор МакСвини.