- Ишемическая болезнь сердца характеризуется дисфункцией эндотелиальных клеток, образующих внутреннюю оболочку всех кровеносных сосудов.
- Новое исследование выявило пять биологических путей, регулируемых несколькими генами, которые потенциально могут играть важную роль в развитии ишемической болезни сердца за счет их участия в функции эндотелиальных клеток.
- Примечательно, что эти пути включали гены, роль которых в развитии ишемической болезни сердца ранее не была продемонстрирована.
- Один из генов этих путей, ТЛНРД1Согласно исследованию, он играет важную роль в функционировании эндотелия, здоровье сердечно-сосудистой системы и потенциально ишемической болезни сердца.
- Эти результаты могут привести к разработке новых методов лечения, направленных на дисфункцию эндотелиальных клеток при ишемической болезни сердца.
Ишемическая болезнь сердца – это
Эти эффекты статинов частично опосредованы улучшением здоровья кровеносных сосудов. Тем не менее, существует недостаток методов лечения ишемической болезни сердца, которые непосредственно нацелены на
Выявление генетических факторов риска, связанных с функцией эндотелиальных клеток, может помочь разработать методы лечения, нацеленные на кровеносные сосуды.
Исследования показали, что конкретные
Однако методологические ограничения препятствовали выявлению основных путей, связанных с вариантами ишемической болезни сердца.
Недоизученный ген играет ключевую роль в развитии ишемической болезни сердца
Новое исследование, в котором использовалось сочетание высокопроизводительных методов молекулярной биологии и вычислительных методов, выявило основные биологические пути и новые гены, участвующие в функции эндотелиальных клеток, которые могут способствовать риску развития ишемической болезни сердца.
Документ, в котором представлены результаты исследования, опубликован в
Автор исследования доктор Джесси Энгрейтц, доцент Стэнфордского университета, Калифорния, объяснил результаты исследования Медицинские новости сегодня:
«Мы обнаружили, что генетические факторы риска развития ишемической болезни сердца сходятся на определенном пути в эндотелиальных клетках. Одна из известных ролей этого пути заключается в настройке реакции эндотелиальных клеток на кровоток, и он включает гены, которые могут оказаться хорошими мишенями для терапии, направленной непосредственно на кровеносные сосуды».
«Мы также нашли новый малоизученный ген, ТЛНРД1, который играет ключевую роль в этом пути у людей и рыбок данио, но ранее ускользал от внимания. Список идентифицированных нами генов может также оказаться полезным для выявления людей, которые генетически предрасположены к плохому здоровью сосудов и, следовательно, могут лучше реагировать на существующие лекарства», — добавил доктор Энгрейтц.
Как исследователи определили генетические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
Достижения в области технологий секвенирования генома способствовали открытию генетических вариантов, связанных с рядом заболеваний. Эти
Некоторые из этих генетических вариантов, связанных с заболеванием, вероятно, регулируют небольшое количество биологических путей, причем каждый путь состоит из нескольких генов, которые работают вместе.
Хотя генетические варианты были идентифицированы для нескольких заболеваний, связать генетические варианты с несколькими сходящимися биологическими путями оказалось непростой задачей.
Большинство этих генетических вариантов, выявленных в ходе полногеномных ассоциативных исследований, не кодируют белки. Вместо этого эти некодирующие варианты регулируют экспрессию множества близлежащих генов, которые участвуют в биологических путях, связанных с заболеванием.
Однако идентификация конкретных генов, регулируемых каждым вариантом и играющих роль в путях, связанных с заболеванием, остается сложной задачей.
Более того, множественные клетки способствуют развитию и прогрессированию заболевания. В каждом типе клеток действуют разные биологические пути, которые способствуют заболеванию. Конкретные биологические пути в определенном типе клеток, на которые влияют варианты, связанные с заболеванием, полностью не охарактеризованы.
Другими словами, как генетические варианты, выявленные с помощью полногеномных исследований ассоциаций, влияют на биологические функции, еще не совсем понятно. В настоящем исследовании ученые изучили биологические пути, связанные с генетическими вариантами, которые участвуют в развитии ишемической болезни сердца.
Доктор. Энгрейтц сказал: «За последние десятилетия генетика человека добилась огромных успехов в выявлении вариантов, влияющих на риск заболеваний — в настоящее время существуют 100 000 ассоциаций между генетическими локусами и конкретными заболеваниями и особенностями человека. Этот огромный кладезь знаний может выявить гены, которые опосредуют болезнь и направляют разработку методов лечения».
«Однако оказалось чрезвычайно сложно найти гены, типы клеток и пути, лежащие в основе каждой из этих ассоциаций. Иногда решение этой проблемы «варианта функции» даже для одной ассоциации может занять десятилетие», — добавил он.
254 гена связаны с ишемической болезнью сердца
С помощью полногеномных ассоциативных исследований было идентифицировано более 300 генетических вариантов ишемической болезни сердца. Известно, что эти варианты, связанные с ишемической болезнью сердца, поражают клетки, связанные с кровеносными сосудами, и гепатоциты в печени.
В настоящем исследовании авторы специально рассмотрели варианты, влияющие на функцию эндотелиальных клеток, присутствующих в стенках кровеносных сосудов.
Исследователи использовали лабораторные культуры генетически модифицированных эндотелиальных клеток, полученных из аорты человека — кровеносного сосуда, который переносит насыщенную кислородом кровь к остальным частям тела.
Геном этих эндотелиальных клеток был секвенирован, а затем компьютерная модель была использована для картирования генов, на экспрессию которых влиял вариант, связанный с ишемической болезнью сердца.
С помощью данных о вариантах, связанных с ишемической болезнью сердца, выявленных в предыдущих исследованиях, исследователи идентифицировали около 2000 генов, близких к этим вариантам.
Среди этих генов экспрессия 254 генов регулировалась вариантами, связанными с ишемической болезнью сердца.
Затем исследователи определили программы или пути, связанные с ишемической болезнью сердца. Они использовали
Впоследствии исследователи изучили изменения в профиле экспрессии генов эндотелиальных клеток аорты при ингибировании отдельных генов-кандидатов.
С помощью вычислительных методов гены, показавшие сходные закономерности изменений в профиле экспрессии, были отнесены к категории корегулируемых генов.
Эти корегулируемые гены были классифицированы как биологическая программа или путь. В результате анализа было получено 50 таких программ, некоторые из которых были вовлечены в процессы, неспецифичные для эндотелиальных клеток или ишемической болезни сердца.
Ген, участвующий в регуляции кровотока, может быть ключевым
Затем исследователи изучили программы, в которых были перепредставлены 254 гена, регулируемые вариантами, связанными с ишемической болезнью сердца. Они идентифицировали пять таких программ, которые охватывали 41 ген, связанный с ишемической болезнью сердца, и 43 варианта.
Хотя эти программы включали гены, вовлеченные в развитие ишемической болезни сердца, большинство генов этих путей еще не идентифицированы как факторы риска этого состояния.
Кроме того, все пять программ регулировались генами, связанными с кавернозными мальформациями головного мозга (CCM), состоянием, связанным с образованием крошечных аномальных скоплений кровеносных сосудов в головном мозге.
В частности, анализ показал, что СКК2 ген и другие гены пути CCM были вовлечены в регуляцию всех пяти путей ишемической болезни сердца.
Предыдущие исследования показали, что путь CCM
Однако, СКК2 Не было показано, что другие гены пути CCM участвуют в развитии ишемической болезни сердца. Настоящее исследование показало, что ингибирование экспрессии путей CCM модулирует экспрессию генов, которые, как было показано, участвуют в ишемической болезни сердца. Эти данные указывают на участие генов в пути CCM при ишемической болезни сердца.
Исследователи дополнительно изучили роль одного из новых генов пути CCM, ТЛНРД1. Они сосредоточились на ТЛНРД1 потому что этот ген является одним из сильнейших регуляторов пяти путей развития ишемической болезни сердца. Роль ТЛНРД1 Функция эндотелиальных клеток до сих пор не охарактеризована.
Исследователи обнаружили, что ТЛНРД1 взаимодействует с СКК2 и, следовательно, исследовал, является ли ТЛНРД1 выполнял функцию, аналогичную СКК2. Нарушение ТЛНРД1 в клетках, культивируемых в лаборатории, изменена барьерная функция эндотелиальных клеток. Такое нарушение барьерной функции эндотелиальных клеток связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Кроме того, нарушение режима ТЛНРД1 экспрессия у рыбок данио также отрицательно влияла на развитие сердца и кровеносных сосудов на модели рыбок данио.
Эти результаты подтверждают роль ТЛНРД1 ген в поддержании кровотока и может быть фактором риска развития ишемической болезни сердца.
Новый подход к генетическим исследованиям болезней сердца
Помимо помощи в идентификации новых терапевтических мишеней для лечения ишемической болезни сердца, методологический подход, использованный в исследовании, может способствовать открытию новых биологических путей, связанных с другими заболеваниями.
Доктор Энгриец сказал: «В этом исследовании мы разработали новую методологию для извлечения уроков из генетических данных человека. Здесь мы применили новый подход, используя инструменты CRISPR, которые мы используем для одновременного разрушения каждого гена-кандидата в различных эндотелиальных клетках в чашке и измерения того, что происходит с этими клетками. После этого мы используем вычислительные модели, чтобы узнать, какие наборы генов работают вместе в определенных путях».
«Благодаря этим всеобъемлющим и систематическим данным мы можем гораздо лучше интерпретировать генетические ассоциации и идентифицировать вероятные причинные гены для 40 из (приблизительно) 300 локусов ишемической болезни сердца за один проход. Мы думаем, что этот инструмент станет мощным подходом для изучения многих других наследственных заболеваний в будущем», — добавил доктор Энгриец.
Доктор Ченг-Хан Чен, сертифицированный интервенционный кардиолог и медицинский директор программы структурного сердца в медицинском центре MemorialCare Saddleback в Лагуна-Хиллз, Калифорния, не участвовавший в этом исследовании, прокомментировал следующее:
«Это исследование может открыть совершенно новую область исследований, поскольку оно сможет более эффективно идентифицировать молекулярные связи между вариантами генов и клиническими заболеваниями. Благодаря такой стратегии исследователи смогут воздействовать на биологические пути посредством терапии для улучшения клинических результатов».