- Ученые разработали новый препарат, нацеленный на две ключевые области тау-белка, который является основным виновником болезни Альцгеймера.
- Препарат, пептидный ингибитор под названием RI-AG03, успешно предотвратил накопление токсичных тау-белков как в лабораторных исследованиях, так и в исследованиях на плодовых мушках.
- Хотя необходимы дальнейшие исследования, в том числе клинические испытания на людях, эти исследования способствуют разработке более эффективных методов лечения нейродегенеративных заболеваний.
Тау-белки необходимы для поддержания структуры и функции нейронов. Однако при болезни Альцгеймера эти белки работают неправильно и объединяются в длинные скрученные фибриллы.
По мере накопления этих фибрилл они образуют нейрофибриллярные клубки — массы запутанных тау-белков, которые блокируют получение нейронами необходимых питательных веществ и сигналов.
Это приводит к гибели нейронов, что приводит к прогрессирующей потере памяти, когнитивным нарушениям и поведенческим изменениям, характерным для болезни Альцгеймера.
Недавнее исследование, опубликованное в
Исследование было проведено исследователями из Университета Саутгемптона в сотрудничестве с Университетом Ланкастера, Университетом Ноттингем Трент (все в Великобритании), а также Токийским столичным институтом медицинских наук в Японии и Юго-западным медицинским центром UT, Техас.
Новые лекарства воздействуют на «горячие точки» тау-белка и ингибируют их
На тау-белке есть две основные «горячие точки», где происходит слипание фибрилл. В этом новом исследовании ученые разработали препарат, воздействующий на обе эти «горячие точки» тау-белка.
В то время как существующие методы лечения направлены на то или другое, RI-AG03 является первым препаратом, воздействующим на оба фактора и ингибирующим их.
Препарат, являющийся пептидным ингибитором, успешно предотвращал накопление тау-белков как в лабораторных исследованиях, так и в исследованиях на плодовых мушках.
Энтони Агидис, доктор философии, ведущий автор и приглашенный исследователь из Университета Саутгемптона, объяснил ключевые выводы Медицинские новости сегодня.
Он сказал нам, что:
«При болезни Альцгеймера в мозге есть белок, который дает сбой, слипаясь. Такое скопление токсично для мозга и убивает клетки мозга, что приводит к потере памяти и нарушению мышления. Впервые у нас есть препарат, который эффективен для воздействия на обе ключевые области этого белка, ответственные за его слипание».
Препарат подавляет нейродегенерацию и продлевает продолжительность жизни моделей плодовых мух
В исследовании подробно описывается, как RI-AG03 был впервые разработан Аггидисом в лаборатории покойного Дэвида Олсопа, доктора философии, с использованием вычислительной биологии в Ланкастерском университете, где он первоначально был протестирован в лабораторных посудах.
Чтобы оценить его эффективность в отношении живых организмов, исследователи из Университета Саутгемптона вводили препарат дрозофилам с патогенным тау.
«Мы обнаружили, что препарат подавляет нейродегенерацию и продлевает продолжительность жизни (примерно) на 2 недели у плодовых мух, выведенных для производства этого дефектного человеческого белка», — объяснил Агидис. «Это значительное увеличение, учитывая продолжительность жизни насекомых».
«Хотя тестирование на плодовых мушках может показаться странным, биологические процессы, в которых участвует этот белок, сохраняются у разных видов, и использование этих моделей хорошо известно», — добавил он.
Изучив мозг плодовых мушек, исследователи обнаружили, что, хотя у мух, получавших пептидный ингибитор, было большое количество патогенных тау-фибрилл, у тех, кто получал препарат, наблюдалось значительное уменьшение количества этих фибрилл.
Чем выше дозировка, тем больше увеличивается продолжительность жизни мух.
Будет ли препарат столь же эффективен для людей с болезнью Альцгеймера?
Чтобы убедиться, что эффект не характерен только для плодовых мушек, исследователи из Юго-западного медицинского центра UT протестировали RI-AG03 на биосенсорной клетке, типе клеточной линии человека, созданной для обнаружения образования тау-фибрилл.
Препарат успешно проник в эти клетки и уменьшил агрегацию тау.
Джеймс Джордано, доктор философии, профессор неврологии и биохимии Центра Пеллегрино Медицинского центра Джорджтаунского университета, не принимавший участия в этом исследовании, рассказал МНТ что «это интересное, хорошо продуманное и хорошо выполненное исследование, которое описывает разработку нового фармакологического агента RI-AGO3».
Препарат «ингибирует агрегацию тау-белков, которые могут способствовать патогенным изменениям при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера», — пояснил он.
«Используя модели как in vitro, так и in vivo, этот новый агент демонстрирует многообещающую способность уменьшать агрегацию тау-белков, воздействуя на два различных сайта и механизмы, действующие в пролиферации тау, одновременно будучи нетоксичным для клеток», — сказал Джордано.
Необходимы дальнейшие исследования, включая клинические испытания на людях.
Джордано объяснил, что «это исследование еще больше усиливает предыдущую и текущую работу, включая наши собственные исследования, согласно которым (во-первых) тау-белок действует при болезни Альцгеймера, и (во-вторых) ингибирование агрегации тау-белка может быть важным фактором в лечении болезни Альцгеймера». разработка вмешательств, которые могут смягчить развитие и прогрессирование некоторых нейродегенеративных заболеваний».
«Хотя это исследование является предварительным, его результаты, продемонстрированные на моделях in vitro и in vivo, подтверждают потенциальную ценность этого и родственных соединений в клинической терапии», — добавил он.
Хотя необходимы дальнейшие исследования, исследовательская группа полагает, что эти результаты существенно повлияют на открытие лекарств в области нейродегенеративных заболеваний.
В результате теперь они планируют протестировать RI-AG03 на грызунах, прежде чем перейти к клиническим испытаниям.
«Препарат в настоящее время проходит доклинические испытания; однако мы считаем, что это исследование окажет существенное влияние на усилия по поиску лекарств в области таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, чтобы мы могли улучшить результаты лечения пациентов. Мы проведем дополнительные доклинические испытания в течение следующих нескольких лет, прежде чем рассматривать клинические испытания и то, как они могут повлиять на пациентов».
– Энтони Агидис, доктор философии
Однако Клиффорд Сегил Д.О., невролог из Центра здоровья Провиденс-Сент-Джонс в Санта-Монике, Калифорния, также не принимавший участия в исследовании, отметил, что «терапия, модифицирующая тау-центрированное заболевание, на сегодняшний день не привела к созданию каких-либо терапевтических агентов, и я Я не ожидаю, что это исследование приведет к каким-либо новым неврологическим методам лечения».
«Даже если будет обнаружено, что ингибиторы агрегации тау работают и безопасны, их необходимо будет изучить, чтобы увидеть, могут ли они вызвать какие-либо заметные клинические улучшения у пациентов с неврологическими симптомами», — добавил Сегил.
Хотя эти первые результаты являются многообещающими, важно отметить, что разработка лекарств — это длительный процесс, и клинические испытания на людях будут необходимы для определения безопасности и эффективности любых потенциальных методов лечения.