- Малые интерферирующие РНК могут заставить замолчать механизм, который транслирует определенные мРНК, а это означает, что их также можно использовать для остановки производства некоторых белков.
- Исследователи рассмотрели возможность уменьшения нейровоспаления (воспаления в мозге) путем остановки трансляции определенного белка, который, как известно, играет ключевую роль.
- Разработанную ими систему доставки можно будет использовать в будущих исследованиях, направленных на уничтожение определенных генов в микроглии.
Малые интерферирующие РНК (миРНК) нацелены на процесс трансляции мРНК в белки. мРНК участвует в трансляции ДНК и кодирует белки, необходимые организму.
Одним из ограничений в разработке лекарств является то, что многие лекарства перемещаются только через кровоток, а это означает, что их трудно доставить в мозг из-за
Это может затруднить лечение неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.
Воспаление головного мозга при болезни Альцгеймера
Несмотря на то, что болезнь Альцгеймера становится все более распространенным заболеванием, эффективных методов лечения ее до сих пор не существует.
В этом году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило препарат адуканумаб, нацеленный на бета-амилоид — ключевой маркер деменции — несмотря на отсутствие доказательств его эффективности.
Хотя бета-амилоид остается основной мишенью для многих исследователей, исследователи рассматривают и другие потенциальные мишени для лекарств.
Предыдущие исследования показали, что воспаление является отличительной чертой нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.
Многие исследования связали нейровоспаление, наблюдаемое при болезни Альцгеймера, с фактором транскрипции — белком, который включает и выключает гены — под названием PU.1.
Фактически, многие области генома, связанные с вариантами, которые могут влиять на риск болезни Альцгеймера, кодируют гены, регулируемые PU.1. Он в значительной степени экспрессируется в микроглии, иммунных клетках головного мозга, и регулирует экспрессию генов, необходимых для функционирования микроглии.
Уменьшение воспаления в головном мозге
Теперь группа исследователей разработала препарат, использующий миРНК, который прерывает PU.1, в попытке уменьшить воспаление в клетках микроглии.
Результаты их исследования опубликованы в Передовые материалыа также обсуждение того, как они разработали новый механизм доставки миРНК в клетки микроглии.
В этом исследовании исследователи из Массачусетского технологического института, которые
Один из ведущих авторов, доктор Оуэн Фентон, доцент Фармацевтической школы Эшельмана Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, рассказал: Медицинские новости сегодня:
«Мы нацелены на воспаление головного мозга (нейровоспаление), поскольку оно является хорошо известным признаком болезни Альцгеймера. Кроме того, нейровоспаление можно наблюдать практически при всех нейродегенеративных заболеваниях. Иммунная система мозга, состоящая в основном из микроглии, активируется, когда нейроны начинают умирать, а патологические агрегаты, такие как (бета-амилоидные) бляшки или прионы, распространяются по больному мозгу».
«Постоянное состояние нейровоспаления может в долгосрочной перспективе привести к повреждению клеток головного мозга. Уменьшая нейровоспаление, мы стремимся остановить прогрессирование заболевания, а также дать мозгу возможность восстановиться после первоначальной причины заболевания и, в конечном итоге, вернуть пациента к нормальному состоянию», — пояснил он далее.
Система доставки наночастиц для экспериментальной терапии
Исследователи разработали миРНК, которая прерывает выработку белка PU.1. Однако проблема, которую им затем нужно было решить, заключалась в том, как доставить миРНК внутрь клетки, где она могла бы прервать мРНК и, в частности, микроглию.
Они разработали семь составов липидных наночастиц (ЛНЧ) для переноса разработанной ими миРНК в клетки. Составы LNP уже использовались в мРНК-вакцине Pfizer против COVID-19 и доказали свою безопасность и эффективность.
Чтобы определить, какой из разработанных ими составов LNP наиболее эффективен для доставки миРНК в ядро клетки, на которой они их тестировали. in vitro культуры микроглиоподобных клеток, полученных из стволовых клеток человека (iMGL).
Они пометили siRNA, чтобы их можно было визуализировать и увидеть, какие составы LNP приводят к самой высокой концентрации siRNA в IMGL. Они определили одну из своих формул LNP как наиболее эффективную для iMGL.
Чтобы проверить лучший способ преодоления гематоэнцефалического барьера, исследователи провели эксперименты на мышах. Они вводили мышам обычно в кровоток или в спинномозговую жидкость, которая проходит между позвоночником и пространством между черепом и мозгом. Они обнаружили, что инъекции в спинномозговую жидкость наиболее эффективно поглощаются микроглией.
Они обнаружили, что использование миРНК для разрушения PU.1 снижает воспаление до уровня, почти такого же низкого, как у контрольных мышей, что делает его многообещающей мишенью для противовоспалительной терапии миРНК, говорят авторы.
Доктор Фентон объяснил: «Наш подход основан на доставке миРНК в определенные клетки, что требует стабильного, целенаправленного и хорошо переносимого препарата. Наша формула была специально разработана таким образом, чтобы обладать этими свойствами и обеспечивать эффективную и действенную доставку миРНК».
Он добавил, что «(v) с помощью этой системы миРНК можно воздействовать практически на любой ген».
Доктор Дженнифер Брамен, старший научный сотрудник Тихоокеанского института нейронаук в Санта-Монике, Калифорния, не принимавшая участия в исследовании, прокомментировала исследование для МНТотметив, что:
«(E)чрезмерное нейровоспаление является основным фактором риска болезни Альцгеймера. Снижение нейровоспаления для лечения (болезни Альцгеймера) является активной и многообещающей областью исследований».