• Болезнь Альцгеймера — самая распространенная форма деменции, вызывающая до 70% из 55 миллионов случаев деменции во всем мире.
  • Около половины тех, у кого развивается болезнь Альцгеймера, имеют вариант одного гена — АПОЕ4— это увеличивает риск развития этого заболевания.
  • Этот вариант гена предотвращает очистку клеток от бета-амилоидных бляшек, характерных для болезни Альцгеймера.
  • Теперь исследование на нематодах и мышах выявило молекулу, которая может ингибировать АПОЕ4 и позволить клеткам очистить эти отложения бета-амилоида и потенциально облегчить симптомы болезни Альцгеймера.

В условиях старения населения планеты деменция вызывает растущую обеспокоенность во всем мире. Недавний прогноз Ланцет По оценкам, к 2050 году мировое бремя деменции увеличится почти в три раза.

Из этих случаев деменции, по данным Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)60–70% связаны с болезнью Альцгеймера.

Наибольшим фактором риска деменции является старение: вероятность развития деменции увеличивается с каждым годом. с 65 лет.

Генетика также может влиять на развитие у человека деменции: около 1% случаев болезни Альцгеймера полностью вызваны генами, а другие гены повышают риск развития болезни Альцгеймера.

Ген, который экспрессирует аполипопротеин Е, АПОЕ ген, влияет на риск болезни Альцгеймера. Один вариант или аллельэтого гена, АПОЕ4увеличивает риск болезни Альцгеймера: у 40–65% людей с болезнью Альцгеймера имеется хотя бы одна копия этого аллеля.

Доктор Эмер МакСуини, генеральный директор и медицинский директор Re:Cognition Health, рассказал: Медицинские новости сегодня:

«В 2018 году было показано людям с АПОЕ4 гены менее способны очищать мозг от продуктов жизнедеятельности и, следовательно, более восприимчивы к накоплению токсичных уровней амилоида и тау-белка, что является отличительной чертой болезни Альцгеймера. Токсичный амилоид и тау-белок безжалостно разрушают новые клетки мозга, вызывая прогрессирование характерных симптомов (болезни Альцгеймера)».

Теперь группа исследователей из Университета медицинских наук Арканзаса обнаружила молекулу, которая связывается с АПОЕ4и подавляет его вредное воздействие. Они предполагают, что это может стать основой для нового лечения болезни Альцгеймера, имеющего генетическую основу.

Исследование опубликовано в Коммуникационная биология.

Доктор МакСвини, не принимавший участия в исследовании, приветствовал исследование.

Она сказала: «Это исследование фокусируется на роли АПОЕ ген, в частности АПОЕ4 аллель при болезни Альцгеймера и исследует потенциальную терапевтическую стратегию с использованием малых молекул для воздействия АПОЕ4. Исследование сочетает в себе исследования генетических ассоциаций, изучение клеточных механизмов, компьютерное моделирование и экспериментальную проверку».

АПОЕ4 вариант гена, связанный с амилоидными бляшками

Исследования показали, что АПОЕ4 имеет несколько эффектов, в том числе нарушение липидного обмена и приводя к патологии бета-амилоида. Оба эти фактора могут увеличить риск развития деменции, но для болезни Альцгеймера ключевым фактором является патология бета-амилоида.

Это последнее исследование показало, что АПОЕ4 блокирует гены, ответственные за аутофагия — расщепление и переработка изношенных частей клеток и макромолекул в клетках. Если эти гены ингибируются, такие молекулы, как бета-амилоид, накапливаются, а не перерабатываются.

Когда бета-амилоид накапливается, он образует бляшки на нервных клетках и вокруг них, что, как считается, приводит к когнитивным нарушениям и другим симптомам, характерным для болезни Альцгеймера.

Исследователи использовали модели in vitro и in vivo в обоих случаях. Ценорабдитис элегантный — червь-нематода, широко используемый в генетических исследованиях, — и мыши.

В молекулярных моделях они сначала определили участок ДНК, где АПОЕ4 связывается, чтобы ингибировать аутофагию. Затем они исследовали молекулы, которые могли бы блокировать эту область, чтобы предотвратить АПОЕ4 связывание, позволяя продолжить аутофагию бета-амилоида.

Одна молекула — CBA2 — связана со стабильной «карманной» областью на АПОЕ4блокируя его активность.

Доктор Хизер М. Снайдер, доктор философии, вице-президент Ассоциации Альцгеймера по медицинским и научным связям, не участвовавшая в этом исследовании, прокомментировала его результаты, отметив, что:

«Приятно видеть достижения в области технологий, которые могут ускорить открытие методов лечения. И интересно, что это недавно объявленное исследование направлено на новую и недостаточно изученную терапевтическую цель — АПОЕ4 и его действия в мозгу. Но исследование очень предварительное; оно проводится на мышах и других животных моделях болезни Альцгеймера. Мы все еще далеки от того, чтобы знать, будет ли это экспериментальное лечение безопасным и эффективным для людей».

Молекула ингибирует АПОЕе4 для предотвращения накопления амилоида

Как только молекула связалась со стабильной областью, она ингибировала ген, как объяснил доктор МакСвини. МНТ: «Обнаружено, что ведущее соединение, CBA2, избирательно связывается с этим карманом, демонстрируя эффективность в восстановлении аутофагической транскрипции у АПОЕ4-экспрессирующие модели, включая первичные культуры астроцитов и клетки T98G».

В К. Элеганс нематодами, генетически измененными, чтобы показать изменения, подобные болезни Альцгеймера, CBA2 значительно снизил накопление бета-амилоида и обратил вспять снижение хемотаксисреакция червей на химический раздражитель.

Когда исследователи лечили мышей, модифицированных для экспрессии АПОЕ4, экспрессия генов аутофагии увеличилась. Доктор МакСвини сообщил MNT, что результаты обнадеживают, но призвал к осторожности.

«У мышей с АПОЕ4, CBA2 повышает активность ключевых генов, связанных с очисткой мозга от вредных веществ, что является важной частью болезни Альцгеймера. Однако эффект сильнее у мышей с АПОЕ4 чем у тех, у кого АПОЕ4,» она объяснила.

«Хотя эти результаты являются положительными, необходимы дополнительные исследования и испытания на людях, чтобы подтвердить потенциальную пользу CBA2 при болезни Альцгеймера», — добавила она.

Потенциальная новая цель лечения для людей с генетическим риском

Исследователи предполагают, что CBA2 может стать основой лечения, помогающего избежать накопления амилоида у людей с этим геном.

«CBA2, идентифицированный как многообещающее терапевтическое соединение, продемонстрировал эффективность в смягчении последствий АПОЕ4-связанные проблемы как у червей, так и у мышей. Если будет доказано, что CBA2 безопасен и эффективен для людей, он может представлять собой таргетное лечение для решения молекулярных и поведенческих аспектов болезни Альцгеймера, особенно для людей, являющихся носителями этого заболевания. АПОЕ4 аллель».

– Доктор Эмер МакСуини

Доктор МакСвини приветствовал полученные результаты, заявив, что «это первый раз, когда потенциальное соединение специально блокирует вредное воздействие АПОЕ4 было описано».

«Эти результаты вселяют надежду, особенно для 25% населения, унаследовавших одну копию АПОЕ4 гена и у них в три раза выше вероятность развития болезни Альцгеймера в возрасте 65-85 лет, чем у человека, у которого нет АПОЕ4 ген. И 2-3% населения, унаследовавшие два АПОЕ4 гены; у этих людей вероятность развития болезни Альцгеймера в 12–15 раз выше, чем у населения в целом», — сказала она нам.

Этот оптимизм был поддержан доктором Снайдером, который предположил, что нацеливание АПОЕ4 может стать частью многогранного подхода к лечению болезни Альцгеймера.

«Мы знаем, что биология, лежащая в основе болезни Альцгеймера, сложна, и поэтому эффективное лечение, вероятно, будет представлять собой комбинированный подход, который будет персонализирован для каждого человека», — сказал доктор Снайдер.

«Ассоциация Альцгеймера предвидит, что в относительно ближайшем будущем настанет время, когда будет много одобренных методов лечения, которые разными способами воздействуют на болезнь Альцгеймера на протяжении всего течения заболевания и которые можно будет объединить в мощные комбинированные методы лечения, которые более эффективно замедлят и даже остановят болезнь. ,» она добавила.